Immunothérapies et maladie de Parkinson
- Dr A.M. Bilas
- Nathalie Barrès
- Actualités Médicales de MediQuality
Les microglies sont constituées par les cellules immunitaires du cerveau et leur abondance varie d’une zone cérébrale à l’autre. Une fois activées, les cellules microgliales changent de morphologie, passant d’une forme ramifiée (repos) à une forme amiboïde (activée) et libèrent des molécules pro-inflammatoires. Bien qu’il existe de nombreux états d’activation, on les divise classiquement en M1 pro-inflammatoire et M2 anti-inflammatoire (AI).
Si la réaction inflammatoire permet d'éliminer agents pathogènes et toxines, elle peut aussi favoriser la cytotoxicité et la neurodégénérescence.
Les microglies ont un rôle neuroprotecteur important et l'on sait qu'elles sont suractivées dans la maladie de Parkinson (MP). La progression de la maladie pourrait dépendre (notamment) d'un cercle vicieux : mort neuronale, activation de la microglie, libération de cytokines pro-inflammatoires. De nombreux autres éléments interviennent dans la pathogenèse de la maladie.
Dans la MP, les microglies sont plus amiboïdes et il a été montré que les cytokines et protéines du complément sont régulées à la hausse dans le cerveau, le LCR et le sérum. Ainsi, le taux plasmatique d'IFN-γ est augmenté par rapport aux témoins sains et les taux plus élevés sont corrélés aux patients avec formes cliniques plus graves sur le plan cognitif et dépressif.
La réponse immunitaire adaptative est également associée à la MP. Les études post-mortem sur le cerveau montrent des lymphocytes T CD4+ et CD8+ réactifs. Les niveaux d'auto-anticorps (Ac) sériques dirigés contre le monomère d'α-synucléine (α-syn) sont augmentés par rapport aux témoins et les tests de quantification montrent une diminution à mesure que la MP progresse.
Différents traitements à visée AI ont été suggérés
Dans plusieurs modèles animaux de MP, l'usage d'AINS s'est révélé prometteur. Malheureusement, une méta-analyse sur leur utilisation et le risque de MP n'a trouvé aucune association. Le résultat n'a pas été influencé par la dose et la durée d'administration.
Différentes stratégies ont tenté de faire passer la microglie de l'état M1 à l'état M2.
Dans un modèle murin MPTP, un vecteur adénoviral recombinant associant l'expression d'IL-10 humaine a été testé ; l'augmentation de la cytokine AI a entraîné une augmentation de protéine thyrosine hydroxylase (TH) striatale. L'acétate de glatiramer, médicament utilisé dans la SEP, diminue l'activation microgliale. Le traitement des souris MPTP a permis la récupération des niveaux de TH dans le striatum et a inversé les phénotypes moteurs.
Aucun traitement facilitant le passage de M1 à M2 n'a été testé chez l'homme.
En agissant sur les cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-1β et IFN-γ, on peut obtenir la suppression de l'état M1. Une autre approche consiste à agir sur le système endocannabinoïde : l'administration de l'agoniste CB2 β-caryophyllène à des rats déficients en roténone a réduit la libération de cytokines pro-inflammatoires, ce qui a empêché la disparition des neurones dopaminergiques et l'activation des cellules gliales.
D'autres approches ont visé à réduire les niveaux α-syn cérébrale. Les Ac anti-α-syn devraient favoriser la dégradation de la protéine et d'en atténuer la toxicité. Chez l'animal, des Ac ciblant la partie C-terminale (ab274, 1H7 et 5C1) ont permis d'améliorer la survie neuronale. L'administration d'ab274 a permis aux microglies de bloquer le transfert de cellule à cellule d'α-syn en améliorant la clairance des agrégats. Les Ac reconnaissant les formes oligomériques ou fibrillaires (Syn-O1, Syn-O4, Syn-F1) ont efficacement réduit l'agrégation et la neurodégénérescence chez des souris transgéniques α-syn. Devant ces résultats, plusieurs Ac ont été testés dans des essais cliniques de phase I chez l'homme. Seuls 2 Ac ont fait l'objet d'essais de phase II. Dans l'étude PASADENA (2) le prasinezumab (PRX002) a été utilisé chez des patients atteints de MP précoce. Les 1ers résultats indiquent que le critère de jugement principal n'a pas été atteint à la semaine 52. Certains éléments suggèrent toutefois que l'AC retarde la progression des symptômes moteurs et l'étude se poursuit. L'étude SPARK (3) a étudié l'Ac BIIB054 mais n'a pas atteint son critère principal à 1 an ni démontré d'efficacité sur les principaux critères secondaires.
En l'absence de preuve d'efficacité, l'étude a été clôturée.
Cet article a été écrit par Dr A.M. Bilas et initialement publié sur MediQuality.
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