Immunosénescence : Etude de phase 3 des inhibiteurs de mTOR

  • Mannick JB & al.
  • Lancet Healthy Longev

  • Caroline Guignot
  • Résumé d’articles
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Messages principaux

  • Au contraire des données de phase 2a, celles de phase 2b et de phase 3 relatives à l’anti-mTOR RTB101 ne permet pas de décrire un bénéfice statistiquement significatif sur la réponse immunitaire des patients âgés face aux infections respiratoires. Cependant, certaines données en sous-groupe laissent penser qu’il pourrait être utile dans une catégorie de patients dont le profil devra être établi. Et elles suggèrent que ces traitements sont bien tolérés et peuvent améliorer l’expression des gènes utiles à la réponse antivirale. Les études doivent donc être poursuivies pour affiner les patients éligibles et le bénéfice clinique pouvant être attendu.

 

En vieillissant, les défenses immunitaires sont moins efficaces, notamment la voie IFN de type 1, importante pour la réponse antivirale, comme le confirme l’actuelle pandémie liée au SARS-CoV-2. L’inhibition de la voie mTOR est décrite comme améliorant le fonctionnement du système immunitaire dans des modèles animaux, et une étude de phase 2a a confirmé qu’un anti-mTOR expérimental (RTB101) pouvait améliorer l’expression des gènes de réponse antivirale et pouvait réduire la survenue des infections respiratoires chez le sujet âgé. Les données de phase 2b et 3 viennent d’être publiées dans le Lancet Healthy Longevity.

Méthodologie

L’étude de phase 2b a inclus des sujets de 65 à 85 ans et qui présentaient une comorbidité pré-spécifiée (asthme, BPCO, …). Elle comportait deux périodes, l’une ayant comparé deux posologies de RTB101 5 et 10 mg une fois par jour à un placebo, l’autre ayant comparé la posologie de 10 mg administrée 1 ou 2 fois par jour ou associé à l’évérolimus, versus placebo. L’objectif principal de l’étude de phase 2b était le taux des infections respiratoires confirmées biologiquement au cours de 16 semaines durant la saison hivernale.

L’étude de phase 3 a de son côté inclus des patients de même âge qui n’avaient ni BPCO ni un tabagisme actif, une modification des critères d’inclusion recommandée par la FDA. Elle comparait l’efficacité de la posologie 10 mg/ jour à celle d’un placebo durant 16 semaines en termes de taux de patients présentant des symptômes évocateurs d’infection respiratoire, qu’elle soit ou non confirmée biologiquement (modification sur demande de la FDA).

Principaux résultats

Au total, l’étude de phase 2b a recruté 179 puis 473 participants dans chacune de ses deux parties. La première partie de l’étude a montré une différence significative entre le groupe recevant 10mg et le groupe sous placebo, ce qui a permis d’établir la posologie de la seconde partie de l’étude. Dans celle-ci, les résultats n’ont pas mis en évidence une efficacité statistiquement significative, mais lorsque les données des deux parties étaient compilées, le taux de patients ayant présenté une ou plusieurs infections respiratoires confirmées était inférieur dans le groupe traité par RTB101 10 mg/jour que dans le groupe placebo (19% vs 28%, odds ratio OR 0,60 [IC 90% 0,391-0,922], p=0,02). Il en était de même concernant la fréquence des infections avec des symptômes sévères (5% vs 9% respectivement, OR 0,44 [0,21-0,92], p=0,034).

Dans l'essai de phase 3, 1.024 patients ont été randomisés : la différence entre le taux d’infections respiratoires entre les deux groupes n’était pas significative (26% vs 25%, OR 1,07 [0,80-1,42], p=0,65). Une évaluation de l’expression génétique des gènes utiles à la réponse antivirale a été menée dans les deux études et a montré qu’elle était statistiquement plus élevée dans le groupe RTB101.

En termes de tolérance, trois quarts des patients présentaient au moins un évènement indésirable dans les groupes traitement et placebo. Leur profil était similaire, et majoritairement d’intensité légère. Un seul patient a présenté des effets indésirables graves sous traitement au cours de l’une ou l’autre de ces études.