Identification d’une nouvelle mutation sur le gène de la prothrombine

  • Dr Sylvia Bellucci

  • JIM Actualités médicales
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La maladie thromboembolique veineuse récidivante (MTER) est liée tout à la fois à des facteurs venant de l'environnement et à des facteurs génétiques. Parmi ces derniers, les anomalies les plus fréquentes sont l'anomalie de type V Leiden et la mutation G20210A sur le gène de la prothrombine. Cette dernière mutation est responsable d'une augmentation du taux plasmatique de la prothrombine et d'une augmentation de la génération de thrombine. Les déficits en inhibiteurs de la coagulation (Protéine C, protéine S, antithrombine) sont beaucoup plus rares.

Prothrombine Yukuhashi et prothrombine Belgrade

Récemment la mutation c.1787G>T a été décrite dans une famille japonaise présentant plusieurs cas de thrombose veineuse sévère survenant à un jeune âge : cette mutation entraîne un défaut d'inhibition de la thrombine mutée (pArg596Leu) dite prothrombine Yukuhashi par l'antithrombine.
Une nouvelle mutation c1787G > A induisant la formation d'une thrombine mutée Arg596Gln (dite prothrombine Belgrade) vient d'être retrouvée à l'état hétérozygote chez 6 membres de 2 familles serbes présentant une MTER particulièrement sévère (alors que le bilan de thrombophilie habituel était normal).

Ainsi le propositus de la première famille a présenté une première thrombose veineuse à 17 ans après pose de cathéter et une récidive à 24 ans sans facteur déclenchant. Sa mère est morte d'embolie pulmonaire en post-partum et ses deux sœurs ont présenté une embolie pulmonaire avant 40 ans.

Une maladie thromboembolique précoce et sévère

Dans la deuxième famille, le propositus présente des thromboses veineuses profondes depuis l'âge de 17 ans, un antécédent de thrombose veineuse mésentérique et d'infarctus du myocarde. Son frère est décédé d'une embolie pulmonaire. Sa sœur a présenté plusieurs thromboses veineuses dès l'âge de 12 ans et son fils à 17 ans.

La mutation Arg596Gln qui définit la prothrombine Belgrade affecte le résidu Arg 596 de la thrombine qui contient aussi le site impliqué dans la fixation de l'antithrombine. Il a été récemment démontré in vitro que des mutations à ce niveau empêchent donc la fixation de l'antithrombine (Miyawaki Y et al : N Engl J Med., 2012 ; 366 : 2390-2396.)
et par la même l'inhibition par l'antithrombine. Dans le cas de la prothrombine Belgrade, cette donnée a été confirmée par le développement d'un test biologique in vitro de résistance à l'antithrombine. Ainsi après activation de la prothrombine par un venin Oxyuaranus scutellatus et addition d'antithrombine, le taux résiduel de thrombine est de 8,7 % chez un pool normal ou chez un membre de ces familles non atteint tandis qu'il est à un niveau de 51,9-61,6 % chez les 6 sujets porteurs de la mutation Belgrade.
Au demeurant celle-ci n'a pas été retrouvée chez 100 patients atteints de MTER ni chez 100 sujets témoins.

En conclusion, cette mutation Arg596Gln est une nouvelle mutation sur le gène de la prothrombine responsable d'une propension accrue aux thromboses car entrainant une résistance à l'antithrombine. Cette mutation est exceptionnelle mais devrait être recherchée au même titre que d'autres mutations affectant cette région de la prothrombine chez les familles ayant présenté une MTER particulièrement sévère au plan clinique et survenant à un âge jeune. De nouvelles études sont nécessaires pour disposer par exemple d'un test de dépistage aisé et pour établir la fréquence de ce type de mutations.