Huit antiépileptiques comparés sur le risque de malformations congénitales majeures

Le risque de malformations congénitales en lien avec l’usage des antiépileptiques est d’autant plus important que ces molécules sont prescrites dans de nombreuses disciplines. Les auteurs rappellent que des études observationnelles ont mis en évidence que le valproate présentait le risque tératogène le plus élevé parmi les antiépileptiques et que ce risque était dose dépendant. Les données comparatives disponibles jusqu’à présent concernant l’impact des antiépileptiques sur le risque tératogène sont insuffisantes, notamment en ce qui concerne les dosages. De fait, cette étude présente l'intérêt d'apporter de plus amples informations aux praticiens sur ce point.

Principaux résultats

Entre le 20 juin 1999 et le 20 mai 2016, 7.355 femmes enceintes exposées à l’un des huit antiépileptiques (lamotrigine (33%), carbamazépine (26%), valproate (18%), lévétiracetam (8%), oxcarbazepine (4%), phénobarbital (4%), phénytoïne (2%) et topiramate (2%)) ont été incluses dans cette étude. 

Au total, la prévalence des malformations congénitales était de 10,3% sous valproate, 6,5% sous phénobarbital, 6,4% sous phénytoïne, 5,5% sous carbamazépine, 3,9% sous topiramate, 3,0% sous oxcarbazépine, 2,9% sous lamotrigine et 2,8% sous lévétiracétam.

Cette étude a également permis de mettre en évidence que la prévalence des malformations congénitales augmentait avec la dose de traitement au moment de la conception, pour la carbamazépine (p=0,0140), la lamotrigine (p=0,0145), le phénobarbital (p=0,0390) et le valproate (p<0,0001).

Après ajustement sur les facteurs de confusion, les analyses multivariées ont montré que par rapport à des doses de lamotrigine ≤à 325 mg/j, la prévalence des malformations congénitales était significativement augmentée pour toutes les doses de carbamazépine et de valproate, ainsi que pour les doses de phénobarbital > à 80 mg/j.

Par rapport à des doses de lévétiracétam entre 250-4.000 mg/j, des doses de valproate ≤à 650 mg/j étaient également associées à une augmentation du risque de malformations congénitales (OR : 2,43 [1,30-4,55], p=0,0069).

Par rapport au lévétiracetam (de 250 à 4.000 mg/j), et à l’oxcarbazépine (de 75 à 4.500 mg/j), la carbamazépine >700 mg/j était également associée à une augmentation du risque de malformations congénitales majeures (respectivement OR 2,41 [1,33-4,38], p=0,0055 et 2,37 [1,17-4,80], p=0,0169).

Méthodologie

Cette étude longitudinale prospective de cohorte est basée sur le registre EURAP. Des femmes enceintes exposées à un traitement antiépileptique en monothérapie au moment de la conception ont été identifiées de manière prospective dans 42 pays participant à l’étude. Les données étaient recueillies chaque trimestre, au moment de la naissance et à un an. L’objectif principal était la comparaison du risque de malformations congénitales majeures un an après la naissance en fonction de l’antiépileptique utilisé. Les dosages des traitements étaient évalués lorsqu’ils étaient disponibles. 

Principales limitations

Données issues d’un registre et non à partir d'une population ; les données concernant le topiramate et la phénytoïne doivent être interprétées avec précaution du fait du nombre limité de sujets exposés et de l’absence de groupe contrôle.

Financement

Étude financée par Bial, Eisai, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis, UCB, la Netherlands Epilepsy Foundation et le Stockholm County Council.