Hémophilie A : la thérapie génique donne des résultats encourageants

Pourquoi est-ce important ?

• Si elle a été décrite comme efficace dans le traitement de l’hémophilie B, la thérapie génique est une approche compliquée dans l’hémophilie A du fait de la difficulté à intégrer le gène codant pour le facteur VIII, deux fois plus long que celui codant pour le facteur IX, dans le vecteur viral.

• Une cassette génétique comportant la séquence codante d’intérêt du gène a pu être intégrée à un vecteur parvovirus adéno-associé de sérotype 5 (AAV-5) et a fait l’objet d’une étude de dose préliminaire. Les données de cette première étude clinique sont encourageantes car elles montrent la faisabilité de l’approche et de son efficacité sur 52 semaines. Il faudra néanmoins déterminer les raisons de la variabilité interindividuelle des résultats et explorer la tolérance du traitement à plus large échelle.

Principaux résultats

• Les sept participants ayant reçu la dose la plus élevée présentaient un niveau d'activité du facteur VIII supérieur à 5 UI/dL 2 à 9 semaines après le transfert de gène, et 6 d’entre eux présentaient une valeur normale (> 50 UI/dL) après 1 an. Après 52 semaines, le taux médian était de 77 UI/dL, et variait entre 19 et 164 UI/dL selon les sujets.

• Parmi les 6 sujets ayant atteint une valeur normale, le nombre annuel de saignements médian était de un après le transfert de gène, contre 16 avant traitement. Aucun n’a nécessité le recours au facteur VIII durant cette période.

• Le recours annuel médian au facteur VIII a été de 2 perfusions (0 après la semaine 2), contre 138 administrations avant traitement.

• Tous les patients présentaient des anticorps dirigés contre la capside AAV5 à la semaine 8, mais aucune immunité cellulaire n'a été détectée, ni aucun anticorps neutralisant le facteur VIII.

• L'événement indésirable principal était l’élévation du taux sérique d'ALAT, mis en évidence chez les sept patients (1,5 fois la moyenne). Seul un événement indésirable sérieux (aggravation d’arthropathie pré-existante) a été notifié.

Méthodologie

L’étude a été conduite chez 9 adultes souffrant d’hémophilie A sévère (au moins 12 épisodes de saignements dans l’année précédant l’inclusion) sans immunité développée contre l’AAV. L’étude consistait en une escalade de doses de AAV5-hFVIII-SQ : sept adultes ont été traités par une forte posologie (6.10¹³vecteurs de génome/kg IV), tandis que les posologies intermédiaire ou initiale ont chacune été administrée à un patient (6.10¹² et 2.10¹³ vecteurs de génome/kg). L’efficacité et la tolérance ont été analysées.

Financement

L’étude a été financée par BioMarin Pharmaceuticals.