Gliflozines : rappels et place dans la stratégie thérapeutique

Rappel de l’effet glycémiques et pléiotropiques des inhibiteurs de SGLT2

Les iSGLT2 bloquent le récepteur en charge de la réabsorption tubulaire proximale de plus de 90% du glucose filtré au niveau du tube contourné proximal. Mais outre ces effets sur la glycémie, les iSGLT2 induisent aussi une diurèse osmotique par la glycosurie et une augmentation du flux urinaire de sodium par l’inhibition de la réabsorption conjointe du sodium et du glucose. Ces mécanismes favorisent la restauration du rétrocontrôle tubulo-glomérulaire et une baisse initiale du débit de filtration glomérulaire (DFG), qui participent à la néphroprotection des sujets diabétiques.

Sur le plan clinique, leur prescription se traduit par l’amélioration de l’équilibre glycémique (–0,5 à –0,9% de l’hémoglobine glyquée), la réduction du poids corporel (de 2 kg en moyenne) et la réduction de la pression artérielle (de –2,5 à –5 mmHg pour la pression artérielle systolique en moyenne).

iSGLT2 et évènements cardiovasculaires (CV) et rénaux

Plusieurs essais prospectifs (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58, VERTIS-CV) qui ont comparé le traitement standard seul ou en association à un iSGLT2 chez des patients diabétiques de type 2 avec maladie ou facteurs de risque CV ont montré un risque de décès CV ou d’hospitalisation pour décompensation cardiaque diminué d’environ 20% indépendamment du statut diabétique des patients. Une diminution significative des paramètres rénaux (doublement de la créatininémie, baisse du DFG) était aussi observée.

Dans la néphropathie diabétique, trois principales études randomisées (CREDENCE, DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY) ont été stoppées de manière précoce face à la supériorité des gliflozines après 2 à 2,6 ans de suivi sur les plans cardiovasculaire et néphroprotecteur. Des données de vraie vie ont ensuite conforté ces résultats.

Les données chez l’insuffisant cardiaque à fraction d’éjection altérée confirment aussi l’intérêt de ces traitements dans ce contexte.

Comment et à qui les prescrire ?

Après les règles hygiénodiététiques, le contrôle glycémique et lipidique, l’activité physique, l’éviction du tabagisme et de toutes autres substances néphrotoxiques, le patient ayant une insuffisance rénale chronique est éligible à l’instauration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2. L’association iSGLT2- metformine est préconisée par le groupe KDIGO européen (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) pour la cardioprotection et la néphroprotection conjointes des patients diabétiques ayant une maladie rénale chronique. Ceux ayant une insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection altérée ou préservée, peuvent recevoir un iSGLT2 en première intention en cas de DFG >20 ml/min, en association aux traitements standards. Il semble que leur association au furosémide optimiserait leur prise en charge, avec un meilleur profil de tolérance rénale.

Dans le diabète et les MRC albuminuriques, les iSGLT2 peuvent être instaurés jusqu’à un DFG de 25 ml/min/1,73 m². Il est raisonnable de les poursuivre en dessous de ce seuil, sauf intolérance.

Une adaptation des traitements diurétiques est nécessaire en association avec les diurétiques de l’anse.

À noter que les iSGLT2 doivent être évités chez les patients à haut risque d’infections génitales à répétition et doivent être utilisés avec précaution chez les patients diabétiques avec une artériopathie oblitérante des membres inférieurs.