Géfapixant : premier représentant d’une classe thérapeutique ciblant la toux chronique

  • McGarvey LP & al.
  • Lancet

  • Caroline Guignot
  • Résumé d’articles
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À retenir

  • Selon les données de deux études de phase 3, le géfapixant 45 mg pourrait réduire la fréquence de la toux chronique réfractaire au traitement ou inexpliquée. Les résultats de ces études pourraient avoir été limités par l’ampleur de la réponse dans les groupes placebo. 

  • Les auteurs rappellent que la toux implique des fibres nerveuses périphériques, le tronc cérébral mais aussi certains circuits cérébraux qui pourraient favoriser une réponse placebo. Le géfapixant étant le premier représentant de sa classe thérapeutique, les auteurs ne disposent pas de point de référence pour évaluer si l’ampleur de la réponse placebo est standard par rapport à celle qui pourrait être attendue en vie réelle.

Pourquoi est-ce important ?

La toux chronique inexpliquée ou résistante aux traitements pourrait être liée à une activation excessive des fibres C du nerf vague via la liaison de l'ATP extracellulaire aux récepteurs P2X3. Le géfapixant est un antagoniste des récepteurs P2X3. Les données issues de son développement suggèrent qu’il réduit la fréquence de la toux et qu’il améliore les résultats rapportés par les patients et la qualité de vie. Ces études de phase 3 visent à poursuivre le développement de la molécule.

Méthodologie

COUGH-1 et COUGH-2 sont deux études de phase 3 menées en double aveugle, randomisées vs placebo qui ont recruté des participants de 18 ans ou plus et souffrant de toux chronique depuis au moins un an. La toux chronique devait être résistante à un traitement préalable (associée à une comorbidité à risque de toux et n’ayant pas répondu) ou être inexpliquée (toux chronique chez les participants sans comorbidité identifiée lors des investigations). La sévérité de la toux devait être cotée par au moins 40 points sur 100 sur une échelle visuelle analogique.

Les patients recrutés ont été randomisés (1:1:1) entre le géfapixant 15 mg 2 fois/jour, géfapixant 45 mg 2 fois/jour ou un placebo. Ils ont été traités durant 12 semaines (COUGH-1) ou 24 semaines (COUGH-2) avec une période d’extension jusqu’à la 52e semaine.

Principaux résultats

COUGH-1 et COUGH-2 ont recruté respectivement 732 et 1.317 patients. Dans les deux études, il s’agissait majoritairement de femmes (74%, 58-29 ans d’âge moyen), et souffrant de toux chronique depuis 11 ans en moyenne (58-63% réfractaire, 37-41% inexpliquée). Les comorbidités les plus fréquemment associées étaient le reflux gastro-oesophagien et l’asthme (40% pour chacune).

Le géfapixant 45 mg a permis de réduire de façon significative la fréquence de la toux sur 24 heures (critère principal d’évaluation) dans les deux études : cette baisse était de 18,5% ([0,9-32,9], p=0,041) à 12 semaines dans COUGH-1 et de 14,6% [1,4-26,1], p=0,031) à 24 semaines dans COUGH-2. Il n’y avait pas de différence statistique entre le groupe géfapixant 15mg et le placebo.

L’efficacité de la posologie élevée de géfapixant 45mg était observée dès la semaine 4 et augmentait ensuite dans les deux études.

Durant la première période de l’étude, des évènements indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont concerné 2,9% et 4,8% des patients sous placebo dans COUGH-1 et COUGH-2 respectivement, 3,3% et 7,7% de ceux sous géfapixant 15 mg et 16,9% et 20,0% de ceux sous 45 mg. À 52 semaines, ces chiffres étaient de 5,3% et 5,7% sous placebo, 5,7% et 8,6% de ceux sous géfapixant 15mg et 21,4% et 22,1% sous géfapixant 45mg. Les principaux troubles concernaient des troubles du goût, légers à modérés, et réversibles après arrêt

Financement

L’étude a été sponsorisée par Merck Sharp & Dohme.