Fibrose pulmonaire idiopathique : un nouveau variant génétique et des perspectives thérapeutiques

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L’origine de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) reste mal comprise. Des facteurs génétiques de susceptibilité favoriseraient des phénomènes accrus de lésions et de cicatrisations du parenchyme pulmonaire et de l’épithélium alvéolaire en réponse aux agressions, favorisant l’installation progressive d’un tissu fibreux. De nombreuses études d’association génétique pangénomique (GWAS) ont été conduites pour les identifier, mais ceux qui ont été décrits jusqu’à présent (MUC5B, TERT, STN1, DPP9, DSP…) n’expliqueraient que 30% du risque génétique associé à la maladie. Une étude anglo-saxonne a voulu identifier de nouveaux variants à partir d’une analyse GWAS rassemblant 2.760 patients atteints de FPI.

Méthodologie

L’étude a été conduite en deux phases : la première a été menée à partir des sujets FPI de 9 centres britanniques, comparés à des sujets contrôles issus de la UK Biobank, appariés sur l’âge, le sexe et le tabagisme. Après comparaison des données des deux groupes, les variants identifiés comme statistiquement significatifs ont été recherchés parmi deux cohortes américaines ayant fait l’objet de deux études cas-contrôles (consortium du Colorado et de Chicago). Ceux qui étaient confirmés faisaient ensuite l’objet d’une méta-analyse rassemblant les cohortes de patients britanniques et américains. Une analyse morphologique a été conduite parallèlement chez des sujets malades ou contrôles.

Résultats

  • L’étape 1 a rassemblé 602 patients et 3.366 sujets contrôles. L’étude GWAS a exploré plus de 13 millions de variants et a mis en évidence 44 variants significatifs, dont 27 étaient disponibles dans l’une et/ou l’autre des deux cohortes de l’étape 2, qui rassemblaient au total 2.158 patients et 5.195 sujets contrôles. Trois variants sont apparus statistiquement significatifs et ont été confirmés dans le cadre de la méta-analyse : MUC5B, DSP et un nouveau polymorphisme nucléotidique (SNP) : rs62025270, localisé à proximité du gène AKAP13.

  • L’allèle A du rs62025270 était associé à un risque accru de FPI et à une expression accrue de l’expression d’AKAP13 dans le tissu pulmonaire. Une analyse morphologique conduite chez 10 patients et 10 contrôles a confirmé la surexpression d’AKAP13 dans le tissu pulmonaire des sujets malades.

  • Pour les sujets dont ces données étaient disponibles, aucune association n’a été identifiée entre la présence du SNP et le temps de survie après le diagnostic.

Limites

  • Des sujets ont pu être diagnostiqués à tort comme atteints de FPI dans les différentes cohortes.

  • Les pratiques diagnostiques pouvaient différer entre les cohortes britanniques et américaines.

Financement

L’étude a reçu des fonds publics britanniques, américains et espagnols.

À retenir

Un nouveau variant génétique a été identifié dans le cadre de cette étude pangénomique : rs62025270 implique le gène AKAP13, codant pour une protéine potentiellement impliquée dans la pathogénie de la fibrose pulmonaire idiopathique. AKAP13 a en effet été notamment décrit comme activant le TGF-bêta qui présente des propriétés profibrotiques.

AKAP13 étant déjà décrite comme interagissant avec onze médicaments existants ou en développement (aspirine, dextrométhorphane, l’inhibiteur pan-AKT GSK-690693...), ces résultats pourraient rapidement ouvrir de nouvelles perspectives...