Étude HAVEN 4 : évaluation d’un traitement prophylactique mensuel de l’hémophilie A

  • Pipe SW & al.
  • Lancet Haematol
  • 16 avr. 2019

  • Par Nathalie Barrès
  • Résumé d’articles
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À retenir 

Les résultats d’une étude publiée dans The Lancet suggèrent que l’emicizumab 6 mg/kg toutes les quatre semaines, plutôt que toutes les semaines pourrait apporter un contrôle cliniquement significatif des saignements chez les patients présentant une hémophilie A avec ou sans inhibiteurs du facteur VIII.  Ce schéma thérapeutique est bien toléré et offre des concentrations plasmatiques en emicizumab permettant une protection soutenue contre les saignements. 

Pourquoi cette étude est intéressante ?

Le traitement de référence de l’hémophilie A est le facteur VIII de substitution (recombinant ou dérivé du plasma). La plupart des traitements actuels nécessitent plusieurs injections par semaine, ce qui peut être contraignant pour les patients. Ceci a une conséquence non négligeable sur l’observance. Le traitement prophylactique devient en effet, chez certains patients un traitement « à la demande » en réponse à un saignement. Ainsi, un schéma en 1 injection toutes les 4 semaines pourrait contribuer à favoriser l’observance des patients et donc à diminuer les comorbidités associées à l’hémophilie A.

Méthodologie

HAVEN 4 est une étude de phase 3, multicentrique menée en ouvert, qui a évalué l’impact sur le statut en facteur VIII d’une prophylaxie par emicizumab administrée une seule fois toutes les 4 semaines chez les adultes et les adolescents souffrant d’hémophilie A. L’étude a été réalisée en 2 temps, une première phase d’évaluation pharmacocinétique et de tolérance menée dans 3 sites basés au Japon et en Espagne durant laquelle les patients recevaient une injection SC d’emicizumab 6 mg/kg toutes les 4 semaines durant 24 semaines d’affilées. Et une phase d’expansion menée dans 17 sites en Australie, Belgique, Pologne, Espagne et aux États-Unis durant laquelle les sujets recevaient une dose de charge de 3mg/kg toutes les semaines durant 4 semaines avant d’être exposés à une dose de 6 mg/kg toutes les 4 semaines. L’évaluation de la phase d’expansion portait sur la prévention des saignements et la tolérance du traitement. 

Principaux résultats

La première phase a confirmé le profil pharmacocinétique du schéma thérapeutique et la tolérance du traitement auprès de 7 patients. Ceci était suffisant pour initier la phase d’expansion menée chez 41 patients entre mai et juin 2017. Dans ces deux cohortes, la plupart des sujets avaient une hémophilie A sévère. Durant la première phase, la Cmax d’emicizumab a été atteinte en un délai médian de 7,0 jours. Compte tenu de la ½ vie de 29,5 jours, la concentration moyenne d’emicizumab a augmenté toutes les 4 semaines et a été multipliée par environ 2 entre la première et la 6dose. La variation interindividuelle était modérée. À l’inclusion de la seconde phase, 12% des participants présentaient des inhibiteurs anti-facteur VIII. 

  • La durée médiane d’efficacité était de 25,6 semaines. Aucun ajustement de dose n’a été nécessaire. 75% des saignements traités étaient de nature traumatique, et 26% étaient spontanés.
  • Pour 83% des patients aucun traitement de saignement spontané n’a été rapporté.
  • Le taux annualisé de saignements (traités ou non) était de 4,5 [3,1-6,6], le taux annualisé de saignements traités était de 2,4 [1,4-4,3], de 0,6 [0,3-1,5] pour ceux spontanément traités, de 1,7 [0,8-3,7] pour les saignement d’articulation et de 1,1 [0,3-3,3] pour les saignements des articulations cibles.
  • Pour 85% des patients aucun traitement pour saignement d’articulation cible n’a été rapporté alors que de nombreux participants (61%) présentaient au moins un saignement à une articulation cible à l’inclusion.
  • Les événements indésirables les plus fréquents étaient des réactions au site d’injection, qui ont concerné 22% des patients.
  • Aucun événement thrombotique ou de développement d’anticorps anti-traitement n’a été identifié.

Principales limitations

Manque de groupe comparateur et étude portant sur un faible effectif.

Financements

Étude financée par Hoffmann-La Roche et Chugai Pharmaceutical.