Étude CRIT : pas de bénéfice du méthotrexate sur l’inflammation, mais peut-être d’autres perspectives…

  • Ridker PM & al.
  • N Engl J Med
  • 21 févr. 2019

  • Par Nathalie Barrès
  • Résumé d’articles
L'accès à l'intégralité du contenu de ce site est reservé uniquement aux professionnels de santé disposant d'un compte. L'accès à l'intégralité du contenu de ce site est reservé uniquement aux professionnels de santé disposant d'un compte.

À retenir 

L’essai CRIT a été arrêté après 2,3 ans pour absence de différence entre le groupe traité et le groupe placebo. En effet, l’administration de faibles doses de méthotrexate chez des patients présentant une plaque d’athérosclérose stable n’a montré ni de réduction des taux d’IL-1b, d’IL-6 ou de protéine C réactive (PCR), ni de diminution du risque d’évènements cardiovasculaires. Ainsi les résultats de l’étude CRIT présentés dans le NEJM contrastent avec ceux de l’étude CANTOS menée avec le canakinumab. Ces deux études contemporaines ont inclus des patients présentant un profil similaire (avec athérosclérose stable et à haut risque) et sous traitement hypolipémiant intensif. En revanche, de par son design, l’étude CANTOS incluait des sujets ayant un risque inflammatoire résiduel, et donc un taux de PCR élevé, ce qui n’était pas le cas de l’étude CRIT (taux médian à l’inclusion : 4,2 mg/L vs 1,6 mg/L respectivement). En dehors de cette différence, les auteurs évoquent l’hypothèse que la réduction du risque cardiovasculaire pourrait dépendre de la voie de l’inflammation inhibée. En effet, si le canakinumab - un anticorps monoclonal qui neutralise sélectivement l’IL-1 bêta - a montré dans l’étude CANTOS qu’il diminuait l’IL-6, la PCR par rapport au placebo, le méthotrexate n’a diminué aucun de ces biomarqueurs de l’inflammation, pas plus que l’IL-1béta. 

Pourquoi cette étude est intéressante ?

L’étude CANTOS(Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes), a montré que le canakinumab diminuait le taux d’événements cardiovasculaires par rapport au placebo par son action anti-inflammatoire. Cette équipe de chercheurs américains avaient fait l’hypothèse qu’une approche alternative basée sur de faibles doses de méthotrexate pourrait être intéressante. Or, ce qui semblait évident à montrer ne l’a pas été, mais a ouvert d’autres perspectives sur certaines spécificités des différentes voies de l'inflammation.

Méthodologie

CRIT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) est une étude randomisée menée en double aveugle chez des patients diabétiques de type 2 ou ayant un syndrome métabolique en plus d’un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’une maladie coronarienne (touchant plusieurs vaisseaux). Les sujets ont été randomisés pour recevoir de faibles doses de méthotrexate (dose cible 15 à 20 mg/semaine) ou un placebo. Tous les sujets recevaient également 1 mg de folate quotidiennement. Le critère composite principal d’évaluation était constitué de la survenue d’un IDM non fatal, d’un AVC non fatal ou du décès d’origine cardiovasculaire. Avant la levée de l’aveugle, les hospitalisations pour angor instable nécessitant une revascularisation en urgence ont été ajoutées au critère principal d’évaluation.

Principaux résultats

Au global 4.786 patients ont été randomisés (n=2.391 dans le groupe méthotrexate et 2.395 dans le groupe placebo). L’âge médian était de 66 ans, 19% étaient des femmes. Parmi ces individus, 61% avaient un antécédent d’IDM et 39% une maladie coronaire multi-vaisseaux sans antécédent d'IDM, 68% avaient un diabète de type 2 et 32% un syndrome métabolique sans diabète. 

Cet essai n’a pas permis de mettre en évidence une diminution des taux d’IL-1b, d’IL-6 ou de PCR sous méthotrexate par rapport au placebo. Le critère principal d’évaluation initial est survenu chez 170 et 167 sujets respectivement sous méthotrexate et placebo, soit une incidence de 3,46 et 3,43 pour 100 sujets-années (hazard ratio non significatif de 1,01 [0,82-1,25]) ; et le critère principal d’évaluation final a été notifié chez 201 et 207 sujets respectivement dans le groupe traité par méthotrexate et placebo. Ainsi, le taux d’incidence était de 4,13 vs 4,31 pour 100 personnes-années, soit un HR non significatif de 0,96 [0,79-1,16].

L’administration de méthotrexate a été associée à un taux légèrement plus élevé d’enzymes hépatiques, à une réduction des taux de leucocytes et du taux d’hématocrite, et à une augmentation de l’incidence des cancers (52 sous méthotrexate vs 30 sous placebo), principalement liés aux cancers cutanés non baso-cellulaires (31 sous méthotrexate vs 10 sous placebo).