ESMO 2022 – L’immunothérapie est-elle en train de changer le traitement recommandé dans les cancers gynécologiques ?

Le traitement de base de première intention est généralement basé sur le carboplatine et le paclitaxel, et il n’y a pas de traitement recommandé en deuxième intention après un échec sous platine.

Le projet Atlas du génome du cancer (Cancer Genome Atlas, TCGA) a démontré que le sous-typage moléculaire a une valeur pronostique et prédictive. L’adénocarcinome de l’endomètre avec mutation de POLE représente près de 80 % des cancers et est associé à un bon pronostic, mais d’autres sous-types, comme p53abn, qui ont le pire pronostic, tirent toutefois un bénéfice maximal de la chimiothérapie adjuvante, tandis que les variants avec instabilité micro-satellitaire (IMS) et profil moléculaire non spécifique (Non Specific Molecular Profile, NSMP) qui ont un pronostic intermédiaire, tirent très peu de bénéfices de la chimiothérapie adjuvante.

« Le cancer de l’endomètre présente une proportion relativement élevée de tumeurs à charge mutationnelle élevée (Tumors with High Mutational Burden, TMB-H) et une forte instabilité micro-satellitaire/des déficience du système de réparation des mésappariements (dMMR) de l'ADN (IMS-H/dMMR) qui justifient un traitement par inhibiteurs des points de contrôle », a déclaré Lorusso. « Un certain nombre d’inhibiteurs des points de contrôle, notamment le pembrolizumab et le dostarimab, ont montré une activité cliniquement significative dans le cadre du cancer de l’endomètre MSI-H/dMMR en monothérapie et ont été approuvés par les autorités réglementaires ».

L’association d’une inhibition des points de contrôle et de médicaments anti-angiogéniques a montré une activité convaincante par rapport à la chimiothérapie en deuxième et troisième intention, indépendamment du statut MMR.

Des recherches complémentaires sont nécessaires pour déterminer si l’origine du phénotype IMS-H/dMMR (par mutations germinales ou somatiques) peut avoir des implications thérapeutiques. De meilleurs biomarqueurs prédictifs de la réponse dans les tumeurs IMS sont également nécessaires, tout comme des essais visant à comparer les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (IPCI) en monothérapie par rapport à l’association avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase.

Cancer du col de l’utérus

« Bien que le cancer du col de l’utérus soit une maladie évitable, la prise en charge des femmes atteintes d’une forme récurrente qui ne sont pas candidates à l’exentération pelvienne représente un besoin clinique non satisfait depuis des décennies », a déclaré Ana Oaknin, directrice de l’unité des cancers gynécologiques à l’hôpital universitaire Vall d’Hebron de Barcelone (en Espagne).

Les IPCI pourraient changer le paradigme thérapeutique. PD-L1 n’est pas exprimé dans le tissu cervical normal, mais est surexprimé dans le carcinome épidermoïde (CE, de 19 à 88 %) et dans l’adénocarcinome (14 %). Le cancer du col de l’utérus présente également une augmentation de la TMB (environ 5 à 6 mutations par mégabase). L’augmentation de la TMB conduit à la présence d’un plus grand nombre de néo-antigènes qui stimulent le système immunitaire.

« L’association platine/paclitaxel plus pembrolizumab +/- bévacizumab a montré une supériorité en termes de survie sans progression (SSP)/survie globale (SG) par rapport au même protocole sans paclitaxel en traitement en première intention du cancer du col de l’utérus persistant/récurrent/métastatique, et il devrait offrir un nouveau traitement recommandé », a déclaré l’expert. L’Association européenne des médicaments (European Medicines Agency, EMA) et l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration, FDA) ont toutes deux approuvé le pembrolizumab en association avec la chimiothérapie uniquement chez les adultes dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score positif combiné > >1.

Le cémiplimab est le premier agent d’immunothérapie à démontrer des bénéfices significatifs en termes de SG en monothérapie de deuxième intention chez les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus récurrent ou métastatique précédemment traité par platine, mais avant l’immunothérapie, et il devrait offrir un nouveau schéma recommandé pour ces patientes. À ce jour, le cémiplimab est approuvé au Canada et au Brésil, indépendamment du statut de PD-L1.

« Nous devons attendre des données complémentaires pour élucider le rôle des IPCI dans le contexte d’une maladie localement avancée », a conclu Oaknin. « Malgré les données encourageantes issues d’études en cours et publiées, plusieurs questions restent en suspens quant à la sélection des patientes ».