ESMO 2019 — La transformation des tumeurs froides en tumeurs chaudes fait débat


  • Cristina Ferrario — Agenzia Zoe
  • Oncology Conference reports
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L’arrivée de l’immuno-oncologie (IO) a révolutionné le traitement du cancer au cours des dix dernières années. Pourtant, les réponses obtenues diffèrent d’un patient à l’autre. En effet, on observe de meilleures réponses dans les tumeurs « chaudes » (c.-à-d., infiltrées par des cellules immunitaires), tandis que les tumeurs « froides », au contraire, répondent mal à l’IO. Dès lors, transformer ces tumeurs froides en tumeurs chaudes pourrait augmenter leur sensibilité à l’IO. Ce sujet a été abordé lors d’une Session de controverse dédiée, et une enquête a été réalisée auprès des participants avant et après la discussion.

À retenir

  • Des modèles expérimentaux ont déjà montré qu’il était possible de transformer une tumeur froide en tumeur chaude en inactivant les gènes du système de réparation des mésappariements (Mismatch Repair, MMR), ce qui entraîne une augmentation impressionnante de la réponse aux médicaments d’IO disponibles.
  • Cependant, il n’est pas encore possible de traduire ce qui est observé en laboratoire dans la pratique quotidienne.
  • La majorité des médecins interrogés (93 %) pense que des données complémentaires sont nécessaires sur les voies sous-jacentes et les mécanismes immunitaires impliqués afin de pouvoir transformer systématiquement des tumeurs froides en tumeurs chaudes.

Pourquoi est-ce important ?

  • Aujourd’hui, la majorité des patients ne tire pas de bénéfice de l’immunothérapie par des inhibiteurs de point de contrôle.

Informations clés

Oui. Alberto Bardelli, Candiolo (Turin), Italie

  • Les mutations somatiques (MS) sont la clé pour transformer des tumeurs froides en tumeurs chaudes.
  • Parfois causées par des anomalies dans les mécanismes de réparation de l’ADN, les MS peuvent être reconnues par le système immunitaire comme « étrangères » et, dès lors, déclencher la surveillance du cancer.
  • La réponse à l’IO est plus forte en présence d’un grand nombre de néoantigènes dérivés des MS.
  • En agissant sur le gène MLH1, il a été possible d’inactiver les gènes MMR dans des cas de cancers colorectaux, sans anomalie du système MMR, ce qui a augmenté l’infiltration immunitaire (CD4+ et CD8+).  
  • Dans le cadre d’une administration chez des souris immunocompétentes, les tumeurs avec une déficience du système MMR ont présenté des réponses impressionnantes aux inhibiteurs du point de contrôle.
  • L’inactivation des gènes MMR déclenche une évolution dynamique des néoantigènes qui pourrait débloquer le système immunitaire pour qu’ils se débarrassent de la tumeur.
  • Neophore (mentionné dans la déclaration du Dr Bardelli) développe des inhibiteurs du système MMR de l’ADN qui créeront des néoantigènes, augmenteront l’immunogénicité de la tumeur et amélioreront l’effet de l’immunothérapie.

Non. Thomas Gajewski, Chicago, États-Unis

  • En principe, il est possible de transformer des tumeurs froides en tumeurs chaudes, mais nous n’en sommes pas encore là.
  • Le microenvironnement tumoral est très complexe et certaines tumeurs ne sont ni chaudes ni froides. Elles représentent un sous-ensemble intermédiaire que l’on pourrait qualifier de « tiède ».
  • La présence de lymphocytes T ne suffit pas à faire d’une tumeur une tumeur chaude : les populations dendritiques spécifiques, les chimiokines, ou encore la production d’IFN type I, et un profil d’expression génique indiquant une activation locale des lymphocytes T jouent également un rôle.
  • Les stratégies candidates visant à transformer des tumeurs froides en tumeurs chaudes consistent à traiter les voies oncogènes associées à l’évasion immunitaire par voie médicamenteuse, à manipuler le microbiome intestinal et à cibler des voies génétiques hôtes liées à l’auto-immunité.
  • Aucune stratégie efficace visant à améliorer l’efficacité du blocage des points de contrôle en transformant des tumeurs froides en tumeurs chaudes n’a encore été démontrée.
  • Nous devons mieux comprendre la biologie fondamentale.