ESMO 2018 – Génotypage du gène DPYD avant une thérapie à base de fluoropyrimidines : il est temps d'agir
- Univadis
- Conference Report
À retenir
- L'adaptation de la posologie en fonction du génotype DPYD améliore la sécurité d'emploi des fluoropyrimidines dans le cancer colorectal, ce qui devrait figurer dans les recommandations cliniques.
Pourquoi est-ce important ?
- 10-30 % des patients développent une toxicité sévère (grade ≥ 3) aux fluoropyrimidines (5-fluorouracil [5-FU] et capécitabine), avec une issue fatale dans environ 1 % des cas.
- La principale cause de la toxicité est une augmentation de l'exposition au médicament liée à une baisse d'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), une enzyme de métabolisation, qui est due à des variants du gène DPYD.
- Cette étude examine si le génotypage du gène DPYD avant l'instauration du traitement et une baisse de la dose chez les patients présentant des variants de faible activité réduisent le risque de toxicité sévère.
Principaux résultats
- Parmi les 1 103 patients évaluables, 85 (7,7 %) étaient porteurs de variants DPYD hétérozygotes ; 4 patients homozygotes ont été identifiés et exclus de l'étude.
- Chez les porteurs de variants hétérozygotes, la fréquence de la toxicité de grade ≥ 3 était de 39 %.
- Les porteurs des variants DPYD*2A et c.1679T>G présentaient un risque nettement réduit par rapport aux témoins historiques.
- Le risque était modérément réduit chez les porteurs du variant c.2846A>T et inchangé chez les porteurs du variant c.1236G>A. Les auteurs recommandent une réduction de dose de 50 %, plutôt que de 25 %, chez ces patients.
- L'exposition aux fluoropyrimidines après réductions de dose était comparable à celle des patients de type sauvage.
Méthodologie
- Le génotype des patients a été déterminé afin d'identifier quatre variants DPYD pertinents avant l'instauration de la thérapie à base de fluoropyrimidines.
- Les porteurs de variants DPYD hétérozygotes ont reçu une dose initiale réduite de 25 % (c.2846A>T, c.1236G>A) ou de 50 % (DPYD*2A, c.1679T>G). Les porteurs de variants homozygotes ont été exclus et n'ont pas reçu de fluoropyrimidines.
- L'incidence d'une toxicité CTC-AE de grade ≥ 3 chez les porteurs de variants DPYD a été comparée à celle d'une cohorte historique de porteurs de variants DPYD traités avec la dose complète et avec les patients de type sauvage de la population étudiée.
Limitations
- Le variant DPYD n'explique qu'un tiers environ des toxicités sévères aux fluoropyrimidines. Les variants les plus intéressants à tester restent à déterminer.
Commentaire
Le problème de la variance DPYD et de la toxicité des fluoropyrimidines fait débat depuis des années, selon l'intervenant Claus-Henning Koehne, d'Oldenburg, en Allemagne. Il est désormais temps d'intégrer les tests DPYD dans la pratique clinique.
Financement
- Dutch Cancer Society (Alpe d'HuZes/KWF-fund).
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