ESMO 2018, commentaire d'expert - La thérapie cellulaire CAR-T va-t-elle remplacer l'allogreffe dans le lymphome chimiorésistant ?


  • Daniela Ovadia — Agenzia Zoe
  • Oncology Conference reports
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La prof. Marion Subklewe, de l'hôpital universitaire de Munich, est responsable du laboratoire Translational Cancer Immunology, où elle met au point des immunothérapies pour les tumeurs malignes, et s'intéresse tout particulièrement à la leucémie aiguë et au lymphome B.

 

  • Même si de nombreuses stratégies continuent à apparaître pour les patients atteints d'un lymphome chimiorésistant ou agressif, aucune ne supplante la chimiothérapie R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone). Les patients que la chimiothérapie R-CHOP ne guérit pas ont un pronostic sombre et peu d'entre eux survivent sur le long terme.
  • Les données d'efficacité clinique de l'allogreffe (Robinson et coll., Blood, 2002) montrent que 37 % des patients développent une maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) aiguë et 17 %, une GvHD chronique. Les taux de survie globale (SG) à 1 et 2 ans sont de 62 % et 50 %, respectivement. Le taux de mortalité liée à la transplantation à 1 an est de 25,5 %, avec un impact significativement plus élevé chez les patients âgés. La probabilité de progression de la maladie à 1 an chez les patients atteints d'une maladie chimiorésistante et ceux atteints d'une maladie chimiosensible est respectivement de 75 % et 25 %. Cela signifie que l'allogreffe est loin d'être une solution idéale pour ces patients, même si les taux de réussite peuvent être supérieurs dans les centres plus expérimentés.
  • La comparaison entre allogreffe et thérapie cellulaire CAR-T est complexe. Nous disposons en effet de données sur plus de 5 000 patients transplantés et sur moins de 500 patients traités par CAR-T.
  • L'essai JULIET (un essai de phase 2 sur le tisagenlecleucel) a recruté 165 patients, dont 111 ont reçu une perfusion du médicament expérimental ; 76 % d'entre eux avaient une maladie de stade III/IV. La SG médiane pour l'ensemble des patients perfusés était de 11,7 mois et la probabilité de SG à 1 an était de 52 %. J'estime qu'il s'agit d'un taux de réponse élevé dans une cohorte d'adultes fortement prétraités. Le transgène tisagenlecleucel a été détecté dans le sang périphérique pendant une durée allant jusqu'à 2 ans chez les patients répondeurs.
  • L'étude ZUMA-1 a recruté des patients atteints de lymphome B diffus à grandes cellules ; 101 patients ont reçu de l'axicabtagène ciloleucel après une chimiothérapie de conditionnement à faible dose. Des réponses complètes ont été observées chez 54 % des patients. Après 15 mois de suivi, la survie sans progression (SSP) était de 41 %.
  • L'étude TRANSCEND NHL 001 (une étude de phase 2 utilisant le lisocabtagène maraleucel) a traité 102 patients, avec un taux de réponse global de 82 % et une SG de 63 % à 1 an.
  • L'incidence des infections après l'immunothérapie cellulaire CD19 CAR-T était comparable à l'incidence obtenue après d'autres chimio-immunothérapies de rattrapage. La toxicité neurologique, fréquente mais réversible, peut être prise en charge et il est à espérer que les futures études sur les biomarqueurs aideront à mettre au point des stratégies pour prévenir cette toxicité. Le seul effet indésirable de longue durée observé dans les essais cliniques était l'aplasie des lymphocytes B, qui peut être traitée par une substitution à long terme des immunoglobulines. Selon moi, il s'agit d'un effet indésirable acceptable chez des patients dont les choix thérapeutiques sont limités, et comparable à la GvHD chronique qui peut survenir en cas d'allogreffe.
  • J'ai bien conscience des problèmes de coût, mais l'allogreffe est également onéreuse et le coût des thérapies cellulaires CAR-T diminuera probablement dans les mois et années à venir.
  • Les futures études doivent impérativement permettre d'identifier a priori les patients qui tireront un bénéfice du traitement et ceux pour lesquels cela est peu probable.
  • J'estime qu'il existe des motifs sérieux pour proposer la thérapie cellulaire CAR-T en première intention dans le lymphome chimiorésistant. L'allogreffe pourrait être proposée si la thérapie cellulaire CAR-T échoue ou en cas d'aplasie des lymphocytes B non contrôlable.