ESMO 2018, commentaire d'expert – Dépasser la résistance en immuno-oncologie


  • Agenzia Zoe
  • Oncology Conference reports
L'accès à l'intégralité du contenu de ce site est reservé uniquement aux professionnels de santé disposant d'un compte. L'accès à l'intégralité du contenu de ce site est reservé uniquement aux professionnels de santé disposant d'un compte.

Antoni Ribas est professeur de médecine, de chirurgie et de pharmacologie médicale à l'université de Californie de Los Angeles (UCLA) et directeur du programme d'immunologie tumorale au centre Jonsson Comprehensive Cancer Center. Il est également président du comité sur le mélanome du réseau SWOG.

  • L'immunothérapie a occupé une place centrale au congrès ESMO cette année, avec plusieurs affiches, présentations orales, symposiums et conférences principales axés sur ce thème. Des résultats récents ouvrent incontestablement la voie à l'utilisation des nouveaux médicaments immunitaires, seuls ou associés à d'autres traitements, tels que les thérapies ciblées, la chimiothérapie, mais aussi la radiothérapie, dans différentes conditions et à divers stades de la maladie.
  • Le traitement par immunothérapie n'est cependant pas dénué de difficultés et, comme avec les traitements plus « conventionnels », certains patients ne répondent pas aux stratégies immunitaires ou deviennent résistants aux traitements. Une compréhension des mécanismes moléculaires de la résistance à l'immunothérapie pourrait nous aider à sélectionner les sous-groupes des patients les plus susceptibles de répondre aux traitements, voire à découvrir des stratégies permettant d'inverser une résistance acquise.
  • Tout d'abord, je dois rappeler que, lorsque nous donnons un anticorps anti-PD1 à un patient, nous cherchons à lever un frein du système immunitaire pour que ses cellules puissent attaquer le cancer. Le vrai médicament est ainsi le lymphocyte T : quel que soit l'agent administré en immunothérapie, il agit sur ces cellules, qui sont censées éliminer le cancer.
  • Lorsque les lymphocytes T tentent d'attaquer la tumeur, la protéine PD-L1 est fabriquée et s'associe à PD-1 pour bloquer la réponse immunitaire. Chez la majorité des patients qui ne répondent pas à l'immunothérapie, cette interaction est absente aussi bien avant qu'après le traitement. De nombreuses données montrent que, si l'on bloque PD-1, les lymphocytes T déjà présents au siège de la tumeur commencent à s'étendre et à se multiplier dans la tumeur. La raison pour laquelle seuls certains patients répondent au traitement n'est pas encore entièrement connue. La présence de lymphocytes T avant le traitement et un microenvironnement tumoral tolérant font partie des principaux facteurs, mais la charge mutationnelle joue également un rôle. En fait, lorsque le patient a reçu un médicament anti-PD-1 ou anti-PD-L1, les lymphocytes T sont activés pour reconnaître un élément de la tumeur, la plupart du temps une mutation propre aux cellules cancéreuses, qui ne peuvent alors plus se protéger de l'attaque immunitaire.
  • Certains cancers répondent bien à l'immunothérapie, alors que d'autres ont un taux de réponse intermédiaire. Comme l'indique un article récemment publié dans la revue Science, pour la plupart de ces cancers traités par des médicaments anti-PD-1/PD-L1, nous disposons d'informations sur le principal moteur moléculaire de la réponse, notamment les mutations liées à l'exposition solaire, au tabagisme, aux défauts de réparation des mésappariements, etc.
  • Les chercheurs tentent maintenant de découvrir comment ces informations peuvent aider à sélectionner les patients en vue d'un traitement anti-PD-1. Il est très peu probable qu'une réponse universelle soit trouvée aux difficultés rencontrées pour identifier les populations de patients qui répondront à une immunothérapie particulière, mais une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires peut sans aucun doute y contribuer.
  • Une modification du microenvironnement tumoral pourrait s'avérer efficace en améliorant les réponses à l'immunothérapie, voire en inversant la résistance, comme l'ont montré de récentes études portant sur le pembrolizumab associé à un virus oncolytique ou à des médicaments ciblant directement les tumeurs métastatiques du mélanome par injection locale. 
  • Il s'agit, encore une fois, d'une question de médecine personnalisée. Les réponses n'arrivent pas au hasard, tout est lié à la réponse immunitaire. Différentes possibilités se font jour pour améliorer l'efficacité et éviter la résistance, notamment cibler différents points de contrôle (checkpoints) ou amener les lymphocytes T au siège de la tumeur au sein de son microenvironnement au moyen de vaccins, de virus oncolytiques, de stratégies combinées ou d'injections locales.