ESMO 2017 : Un ensemble de biomarqueurs prédictifs de la réponse à une immunothérapie pourrait être bientôt disponible et permettre de sélectionner les patients répondeurs.


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État actuel des connaissances

  • L'utilisation de l'immunothérapie en cancérologie croît rapidement, dans le cadres d'indications nombreuses et nouvelles.
  • La réponse des patients peut largement fluctuer, même en présence de biomarqueurs cliniques et génomiques similaires.
  • En l'absence d'outils prédictifs efficaces de la réponse, l'application clinique de l'immunothérapie peut être compromise.
  • Les interactions entre le cancer et le système immunitaire sont basées sur un certain nombre de paramètres largement indépendants, comme l'inhibition intratumorale de lymphocytes T spécifiques à la tumeur ou le niveau d'« extranéité » de la tumeur, pour déclencher une réponse de lymphocytes T pertinente au plan clinique.
  • L'influence de ces paramètres peut fortement varier d'un patient à un autre.
  • En raison de la nature multifactorielle de ces interactions, il est nécessaire de disposer de combinaisons validées de tests de biomarqueurs.

À retenir

  • L'introduction d'un « immunogramme tumoral » évolutif est un outil clinique utile pour sélectionner les patients appropriés pour un traitement par immunothérapie.
  • De nouvelles catégories de biomarqueurs viendront s'ajouter au cours des prochains mois/prochaines années. Cependant, même un immunogramme élaboré sur les connaissances actuelles permet d'évaluer les interactions cancer-système immunitaire chez des patients individuels.

Nouvelles perspectives

  • Le Professeur Christian Blank du Netherlands Cancer Institute a proposé et présenté un ensemble de biomarqueurs (immunogramme tumoral) utilisable en clinique pour évaluer les interactions cancer-système immunitaires chez des patients individuels.

1. Extranéité tumorale : les données suggèrent que cette propriété puisse être en grande partie déterminée par l'expression de néo-antigènes dérivés de produits de gènes viraux ou mutés.

  • La présence de néo-antigènes est une question de probabilités : l'extranéité tumorale ne peut être garantie que pour les tumeurs présentant des charges mutationnelles très élevées, et être seulement déduite pour les tumeurs présentant une charge mutationnelle intermédiaire ou faible ; des analyses plus sophistiquées sont alors nécessaires.

2. Statut immunitaire général : une diminution du nombre de lymphocytes a été associée à de mauvais résultats après blocage de l'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques dans des cohortes de patients atteints de mélanome.

  • Le rapport neutrophile/lymphocyte a été associé à de mauvais résultats pour le patient après l'immunothérapie, car le nombre de cellules myéloïdes suppressives circulant dans le sang est un prédicteur négatif.
  • Des nombres élevés d'éosinophiles peuvent être associés à de meilleurs résultats pour les patients atteints de mélanome et traités avec des anticorps anti-antigène 4 de lymphocytes T cytotoxiques.

3. Infiltration de cellules immunitaires : l'absence d'infiltration de lymphocytes T peut signaler un dysfonctionnement au niveau de l'amorçage des lymphocytes T, une barrière mécanique résultant de la fibrose associée au cancer.

4. Absence de points de contrôle : le profil d'expression des points de contrôle des lymphocytes T et de leurs ligands peut s'avérer un biomarqueur intéressant, car il est lié à la présence de cibles thérapeutiques spécifiques.

5. Absence d'inhibiteurs solubles : les effets inflammatoires favorables au développement tumoral peuvent être médiés via la suppression de la réactivité des lymphocytes T.

  • La présence accrue de marqueurs inflammatoires (protéine C réactive ou vitesse de sédimentation érythrocytaire) est associée à de mauvais résultats du traitement par anticorps anti-antigène 4 de lymphocytes T cytotoxiques ; la présence de la signature génétique interféron dans les tumeurs a été associée à une amélioration des résultats après blocage de la protéine de la mort cellulaire programmée 1.

6. Absence d'inhibiteur du métabolisme tumoral : des concentrations élevées de lactate déshydrogénase sérique sont en étroite corrélation avec de mauvais résultats du blocage de l'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques et de la protéine de la mort cellulaire programmée 1 (données d'une étude clinique en phase 3).

  • L'acide lactique et un pH local bas perturbent certaines fonctions cruciales des lymphocytes T, comme la production de cytokines, la prolifération et l'activité de lyse.
  • L'hypoxie intratumorale et l'appauvrissement du taux de glucose méritent également l'attention comme biomarqueurs potentiels dans cette classe (données tirées d'un modèle murin).

7. Sensibilité de la tumeur aux effecteurs immunitaires : l'analyse de la résistance à l'immunothérapie au niveau de la sensibilité des cellules tumorales aux effecteurs immunitaires sera très utile pour identifier les patients moins susceptibles de répondre aux traitements d'activation des lymphocytes T.

8. Microbiome : un bon microbiome constitue un biomarqueur émergeant en matière de réponse à une immunothérapie.

  • La transplantation fécale entre des patients humains non répondeurs et des souris répondant au traitement, puis la résistance à l'immunothérapie obtenue dans le modèle animal démontrent les propriétés immunomodulatrices du microbiome. D'autres études sont requises.