Entretiens de Nutrition 2022 - Au-delà des statines et des anti-PCSK9

Pour autant, environ 5% des patients ne sont pas normalisés avec les molécules actuelles. Une session des Entretiens de Nutrition, qui ont eu lieu à Lille le 2 et 3 juin 2022, ont rappelé les molécules aujourd'hui en développement.

De l'acide bempédoïque...

De fait, de nouvelles molécules hypolipémiantes continuent à être développées pour améliorer la tolérance, le rythme d’administration ou afin de répondre aux enjeux de certains patients chez lesquels les stratégies actuelles ne fonctionnent pas, ou insuffisamment.

L’un des rationnels est la tolérance des statines, qui exposent une partie des patients à des douleurs musculaires qui peuvent être particulièrement gênantes. L'acide bempédoïque est un hypolipémiant qui bloque l'ATP-citrate lyase (ACL), une enzyme principalement hépatique impliquée dans la biosynthèse du cholestérol, en amont de l'HMG-CoA réductase sur laquelle les statines agissent. L'acide bempédoïque permet d’atteindre l’efficacité d’une dose moyenne de statine, et réduit également la CRP. Il peut être associé à l’ézétimibe, et ne conduit pas à des douleurs musculaires. Les études à long terme démontrant le bénéfice CV associé à la réduction observée du taux de LDL-c.

PCSK9 est sécrété par le foie et circule dans le plasma pour se lier aux récepteurs cellulaires au LDL-c. Cette liaison favorise la dégradation de ces récepteurs, limite leur présence à la surface des cellules et ralentit par conséquent la capture et la métabolisation des LDL-c. Les anticorps anti-PCSK9 se fixent sur la protéine, favorisant ainsi la présentation des récepteurs cellulaires et donc la métabolisation des particules de LDL-c. Les anti-PCSK9 sont des anticorps monoclonaux injectables en SC toutes les 2 semaines et, plus récemment, toutes les 4 semaines.

...aux acides nucléiques thérapeutiques

Des approches plus innovantes visent à bloquer la synthèse de PCSK9 en utilisant des fragments antisens gênant l’expression de l’ARNm qui code pour la protéine elle-même. L’enjeu reste d’apporter ces antinucléotides au coeur du noyau cellulaire via de nouvelles formulations. Des données parues en 2020 (inclisiran, études ORION) suggèrent que ces acides nucléiques thérapeutiques permettent d’obtenir une efficacité significative avec une administration tous les 6 mois. De même, les résultats des études décrivant le bénéfice CV sont attendues.

Enfin, l’hypercholestérolémie familiale homozygote est liée à une mutation qui rend absents ou inefficaces les récepteurs aux LDL-c. Les solutions thérapeutiques destinées aux patients concernés sont non satisfaisantes et ont conduit à rechercher des alternatives favorisant un meilleur contrôle du métabolisme lipidique. Le rôle de l’ANGPTL3 (angiopoïetine like 3), secrété par le foie et inhibiteur de la lipoprotéine lipase et de la lipase endothéliale, a été décrit et a conduit à développer des anticorps anti-ANGPTL3 (évinacumab) dont les premières données sont intéressantes.

La Lp(a) est enfin le dernier facteur de risque CV qui est pour l’heure peu ciblée et qui peut jouer un paramètre déterminant pour le risque CV des patients. Elle fait aujourd’hui l’objet d’un intérêt accru (oligonucléotides anti-sens) depuis qu’ un bénéfice des Ac anti-PCSK9 sur le taux de Lp(a) a été décrit.