ENDO 2022 — Traitements non statiniques pour abaisser le LDL-C : de nouveaux venus dans ce domaine

Inhibiteurs de la PCSK9 (John Stafford, Centre médical de l’Université Vanderbilt [Vanderbilt University Medical Center] dans l’État du Tennessee)

L’exposé du Dr Stafford porte sur les anticorps monoclonaux (AcM) de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) approuvés par l’Agence des produits alimentaires et médicamenteux des États-Unis (Food and Drug Administration, FDA).

L’essai ODYSSEY OUTCOMES a révélé que, parmi les patients ayant des antécédents de syndrome coronaire aigu (SCA) et des taux élevés de lipoprotéines athérogènes après un traitement par statines d’intensité élevée, ceux recevant de l’alirocumab par rapport au placebo présentaient un risque plus faible d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs ; le taux moyen de LDL-C était inférieur de 61,0 % à 12 mois. L’évolocumab a démontré des bénéfices cardiovasculaires presque identiques.

Le Dr Stafford souligne en outre que les inhibiteurs de la PCSK9 apportent des avantages plus importants dans les cas suivants :

• Maladie vasculaire périphérique (MVP) : Dans l’essai FOURIER, l’évolocumab a réduit le risque d’événements indésirables majeurs au niveau des membres chez les patients atteints d’une MVP.
• Infarctus du myocarde (IM) récent : Chez les patients présentant un IM récent par rapport à ceux ayant subi un IM éloigné dans le temps, l’évolocumab a réduit le risque de survenue d’événements retenus dans le critère d’évaluation principal de 19 % contre 8 %.
• Accident vasculaire cérébral (AVC) : L’alirocumab a réduit le risque d’AVC chez les patients présentant un SCA récent et une dyslipidémie.
• Diabète : L’évolocumab a entraîné des réductions plus importantes du risque absolu de survenue des événements retenus dans le critère d’évaluation principal chez les patients diabétiques par rapport à ceux non diabétiques.
• Taux élevés de lipoprotéine (a) : L’alirocumab a réduit les taux de lipoprotéine (a) chez les patients présentant des taux élevés.

Le Dr Stafford conclut en soulignant que même si les inhibiteurs de la PCSK9 semblent sûrs, leurs effets indésirables potentiels doivent être étudiés plus en détail.

Acide bempédoïque : fausse piste ou espoir ? (Vinaya Simha, Clinique Mayo [Mayo Clinic] dans l’État du Minnesota)

Le Dr Simha se demande si l’acide bempédoïque (AB), approuvé par la FDA des États-Unis pour le traitement de l’hyperlipidémie, est à la hauteur du battage médiatique qui l’entoure. L’AB s’est avéré sûr et efficace pour réduire les taux de lipides athérogènes et le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCVAS) dans des études chez l’animal et de randomisation mendélienne, respectivement, avec un mécanisme d’action similaire à celui des statines.

En ce qui concerne les performances de l’AB dans les études cliniques, il évoque deux grands groupes de patients inclus dans quatre essais :

• Patients atteints d’une MCVAS ou d’hypercholestérolémie hétérozygote familiale (HHeF) à haut risque cardiovasculaire et sous traitement par statines à la dose maximale tolérée : essais CLEAR Harmony et CLEAR Wisdom.
• Patients intolérants aux statines traités pour une MCVAS et/ou une HHeF ou en prévention primaire : essais CLEAR Serenity et CLEAR Tranquility.

Dans ces essais, l’AB par rapport au placebo a significativement réduit les taux de LDL-C à la semaine 12, quelle que soit la population de patients ; cependant, l’incidence de la goutte était nettement plus élevée, avec de légères augmentations de l’azote uréique sanguin, de la créatinine et de l’acide urique et des diminutions des taux d’hémoglobine. En particulier, les nouveaux cas de diabète/d’hyperglycémie étaient moins fréquents.

Inhibition de l’angiopoïétine-like 3 (Savitha Subramanian, Université de Washington [University of Washington])

La Dre Subramanian dévoile une protéine sécrétée par le foie qui régule le métabolisme des lipoprotéines, l’angiopoïétine-like (ANGPTL) 3. Les personnes porteuses de mutations homozygotes de perte de fonction (PDF) de l’ANGPTL3 présentent des taux réduits de triglycérides plasmatiques (TG), de LDL-C et de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C). Cela a renforcé le concept de l’inhibition de l’ANGPTL-3 médiée par les anticorps, qui réduit par conséquent les taux de LDL-C de manière indépendante des récepteurs LDL.

L’évinacumab, un AcM entièrement humain, inhibe l’ANGPTL3. Dans un essai de phase III, des patients atteints d’hypercholestérolémie homozygote familiale (HHoF) qui suivaient un traitement hypolipidémiant stable ont reçu l’évinacumab ou un placebo. Après 24 semaines, les patients des groupes évinacumab et placebo ont présenté une différence moyenne des moindres carrés entre les groupes de -49,0 points de pourcentage (P < 0,001) et des événements indésirables similaires. L’évinacumab a reçu l’approbation de la FDA des États-Unis pour le traitement de l’HHoF en 2021, mais a un statut de médicament orphelin.

Un autre agent responsable de l’inhibition de l’ANGPTL3, le vupanorsen, a réduit les taux de cholestérol non HDL (22 %–27 %) et de TG (41 %–57 %) chez les adultes traités par statine. Cependant, en raison d’effets secondaires significatifs, tels que des transaminases élevées et des réactions au site d’injection, Pfizer et Ionis ont arrêté le programme de développement clinique.

La Dre Subramanian a conclu en reconnaissant que plusieurs questions concernant les bénéfices de l’inhibition d’ANGPTL3 restent encore sans réponse.

Traitements ciblant des populations de patients spécifiques (Zahid Ahmad, Centre médical du Sud-Ouest de l’Université du Texas [UT Southwestern Medical Center])

Le Dr Ahmad discute de l’utilisation de nouveaux agents non statiniques abaissant le taux de LDL-C dans la pratique clinique.

Le cas 1 était celui d’une femme de 23 ans atteinte d’HHoF, de xanthomes du tendon et de gérontoxon prématuré ; de délétions homozygotes dans les exons 11 à 14 ; et de taux de LDL-C de 767 mg/dl, nécessitant une aphérèse LDL hebdomadaire. Après l’avoir incluse dans l’essai ELIPSE HoFH, une réduction impressionnante de 49 % des taux de LDL-C a été obtenue avec l’évinacumab (à raison de 15 mg/kg de poids corporel), ce qui lui a permis d’atteindre occasionnellement l’objectif d’un taux de LDL-C inférieur à 100 mg/dl et de réduire la fréquence des aphérèses à une fréquence mensuelle.

Le cas 2 était celui d’un homme de 55 ans atteint d’HHeF, d’une MCVAS récurrente et présentant un taux de LDL-C de 172 mg/dl qui avait reçu une aphérèse LDL-C toutes les 2 semaines qui a entraîné une chute du taux de LDL-C à 30-40 mg/dl. Après avoir reçu de l’AB à raison de 180 mg/jour, le patient était presque toujours en dessous de l’objectif d’un taux de LDL-C de 70 mg/dl et, de façon frappante, il est resté en dessous de cet objectif même après 4 semaines d’arrêt de l’aphérèse.

L’agent thérapeutique à l’étude dans le cas 3 est l’inclisiran, un petit ARN interférent qui réduit la synthèse hépatique de PCSK9. Une femme de 70 ans atteinte d’HHeF, d’une MCVAS et présentant un taux de LDL-C avant le traitement compris entre 400 et 500 mg/dl a pu atteindre des taux de LDL-C inférieurs à 70 mg/dl avec 150 mg d’alirocumab administrés toutes les 2 semaines mais ne peut plus se permettre de payer le médicament. Elle n’a pas encore commencé le traitement par inclisiran et ses effets sur les taux de LDL-C seront révélés lors de discussions futures.