ENDO 2022 — Qui est aux commandes dans le SOPK : l’insuline ou les androgènes ?

Ricardo Azziz (Université d’Alabama [University of Alabama] à Birmingham dans l’État de l’Alabama)

Défendant l’insuline comme moteur du SOPK, le Dr Azziz commence par rappeler à l’auditoire que les premières preuves d’une hyperinsulinémie mesurable et d’un dysfonctionnement métabolique chez la plupart des femmes atteintes d’un SOPK ont été apportées par une étude datant de 1980, qui visait à l’origine à évaluer l’excès d’androgènes chez les femmes, la relation ayant ensuite été corroborée par diverses autres études.

Pour confirmer le rôle de l’insuline en tant que moteur du SOPK, il cite une étude réalisée par Nestler et al. en 1998, laquelle avait montré que les cellules de la thèque ovarienne des femmes atteintes d’un SOPK, par rapport à celles non atteintes, présentaient une biosynthèse de la testostérone stimulée par l’insuline nettement plus importante. La suppression de l’insuline médiée par le diazoxide a entraîné une baisse des niveaux d’androgènes et une amélioration de l’ovulation. Plusieurs années plus tard, un essai multicentrique a démontré une diminution dose-dépendante des taux de testostérone libre avec la troglitazone, un agent insulino-sensibilisant, les taux avec chaque dose de troglitazone étant significativement différents de ceux avec le placebo. Une autre étude a montré une relation étroite entre les caractéristiques phénotypiques du SOPK et l’hyperinsulinémie.

Le Dr Azziz présente en outre des preuves moléculaires à l’appui de son argumentation. Les adipocytes du SOPK, par rapport aux adipocytes témoins, présentent une diminution significative de l’absorption du glucose stimulée par l’insuline et de l’expression de GLUT-4. Une étude de 2013 a mis en évidence un nouveau mécanisme de régulation de l’absorption de glucose stimulée par l’insuline via miR-93, démontrant une expression régulée à la hausse de miR-93 chez toutes les femmes atteintes ou non d’un SOPK qui présentent une insulinorésistance.

Des études d’association pangénomique (AP) ont permis d’identifier l’un des loci du SOPK comme étant situé à proximité du gène du récepteur de l’insuline, fournissant des preuves génétiques que l’insuline est effectivement le moteur du SOPK.

Le Dr Azziz conclut en rappelant que le SOPK est un syndrome hétérogène, et que des taux d’insuline élevés ne suffisent peut-être pas à eux seuls à déterminer un phénotype de SOPK.

Andrea Dunaif (École de médecine Icahn à Mont Sinaï [Icahn School of Medicine at Mount Sinai] dans l’État de New York)

Qualifiant les androgènes de « moteurs » dans le SOPK, la Dre Dunaif souligne la contribution des androgènes aux changements de la composition corporelle chez les femmes atteintes d’un SOPK. Elle fournit des preuves suggérant que les primates non humains femelles androgénisées pendant la période prénatale présentent des phénotypes reproductifs et métaboliques semblables au SOPK à l’âge adulte. De tels modèles peuvent également être obtenus avec des moutons, des rats et des souris.

Des études génétiques ont prouvé que l’hyperandrogénie est un phénotype sous-jacent dans les familles atteintes de SOPK, ce qui suggère fortement qu’il s’agit d’une anomalie primaire héréditaire ; cependant, l’hyperandrogénie est couplée à l’hyperinsulinémie. En utilisant des techniques sensibles pour mesurer les niveaux d’hormones reproductives, le groupe de la Dre Dunaif a prouvé que les parents au premier degré (aux stades I–III de Tanner) des femmes atteintes d’un SOPK ont des niveaux de testostérone totale et de testostérone biodisponible significativement plus élevés, et a également démontré une activité accrue de la 5α-réductase chez les filles (âgées de 1 à 3 ans) des femmes atteintes d’un SOPK, contribuant ainsi au développement du SOPK en amplifiant l’action des androgènes dans les tissus cibles.

En outre, en plus du gène du récepteur de l’insuline évoqué par son contradicteur, la Dre Dunaif met en lumière d’autres loci du SOPK identifiés dans les études d’AP. DENND1A, présent dans la population chinoise de l’ethnie Han et dans les populations européennes, est un régulateur majeur de la biosynthèse des androgènes et est fortement exprimé dans les cellules de la thèque des femmes atteintes d’un SOPK. Il est à noter que 50 % des familles atteintes d’un SOPK présentent des variants rares de DENND1A. Pour conclure, la Dre Dunaif a fait la déclaration suivante : « La testostérone génétiquement déterminée est associée de manière causale au SOPK. »