ENDO 2022 — Thérapies non-statines pour abaisser le LDL-C : nouveaux enfants sur le bloc

Inhibiteurs de la PCSK9 (John Stafford, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee)

La conférence du Dr Stafford porte sur les anticorps monoclonaux (AcM) proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) approuvés par la Food and Drug Administration (FDA).

L’essai ODYSSEY OUTCOMES a révélé que, parmi les patients ayant des antécédents de syndrome coronarien aigu (SCA) et des taux élevés de lipoprotéines athérogènes après un traitement par statines de haute intensité, ceux recevant de l’alirocumab par rapport au placebo présentaient un risque plus faible d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs ; le taux moyen de LDL-C était inférieur de 61,0 % à 12 mois. L’évolocumab a démontré des bénéfices cardiovasculaires presque identiques.

Il souligne également que les inhibiteurs de la PCSK9 confèrent de plus grands avantages dans les domaines suivants :

• Maladie vasculaire périphérique : 3 % (RC : 0,97). Dans l’essai FOURIER, l’évolocumab a réduit le risque d’événements indésirables majeurs au niveau des membres chez les patients atteints de PVD.
• Infarctus du myocarde (IM) récent : Chez les patients présentant un IM récent par rapport à ceux ayant subi un IM à distance, l’évolocumab a réduit le risque du critère d’évaluation principal de 19 % contre 8 %.
• AVC : L’alirocumab a réduit le risque d’AVC chez les patients présentant un SCA récent et une dyslipidémie.
• Diabète : L’évolocumab a entraîné des réductions plus importantes du risque absolu du critère d’évaluation principal chez les patients diabétiques par rapport aux patients non diabétiques.
• Taux élevés de lipoprotéine(a) : L’alirocumab a réduit les taux de lipoprotéine(a) chez les patients présentant des taux élevés.

Il conclut en soulignant que, bien que les inhibiteurs de la PCSK9 semblent sûrs, leurs effets indésirables potentiels doivent être étudiés plus en détail.

Acide bempédoïque : Hoax ou espoir ? (Vinaya Simha, Mayo Clinic, Minnesota)

Le Dr Simha indique si l’acide bempédoïque (AB), approuvé par la FDA américaine pour le traitement de l’hyperlipidémie, est à la hauteur du battage médiatique qui l’entoure. L’AB s’est avérée sûre et efficace pour abaisser les taux de lipides athérogènes et le risque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (MCVA) dans les études de randomisation chez l’animal et mendélienne, respectivement, avec un mécanisme d’action similaire à celui des statines.

En ce qui concerne les performances de l’AB dans les études cliniques, il discute de deux principaux groupes de patients inclus dans quatre essais :

• Patients atteints de MCVA ou d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) à haut risque cardiovasculaire et sous traitement par statines maximalement tolérées : CLEAR Harmony et CLEAR Wisdom.
• Patients intolérants aux statines traités pour une MCVA et/ou une HFHe ou une prévention primaire : CLEAR Serenity et CLEAR Tranquility.

Dans ces essais, l’AB par rapport au placebo a significativement réduit les taux de LDL-C à la semaine 12, indépendamment de la population de patients ; cependant, l’incidence de la goutte était nettement plus élevée, avec de légères augmentations de l’azote uréique sanguin, de la créatinine et de l’acide urique et des diminutions des taux d’hémoglobine. Notamment, l’apparition d’un diabète/hyperglycémie était moins fréquente.

Inhibition de l’angiopoïétine-like 3 (Savitha Subramanian, Université de Washington)

Le Dr Subramanian dévoile une protéine sécrétée par le foie qui régule le métabolisme des lipoprotéines, de type angiopoïétine (ANGPTL)3. Les personnes porteuses de mutations homozygotes de la perte de fonction (LOF)de l’ANGPTL3 présentent des taux réduits de triglycérides plasmatiques (TG), de LDL-C et de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C). Cela a étayé le concept d’inhibition médiée par les anticorps de l’ANGPTL-3, ce qui réduit par conséquent les taux de LDL-C de manière indépendante des récepteurs LDL.

L’évinacumab, un AcM entièrement humain, inhibel’ANGPTL3. Dans un essai de phase 3, des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) qui étaient sous traitement hypolipémiant stable ont reçu de l’évinacumab ou un placebo. Après 24 semaines, les patients des groupes évinacumab et placebo ont présenté une différence moyenne des moindres carrés entre les groupes de -49,0 points de pourcentage (P<0,001) et des événements indésirables similaires. Il a reçu l’approbation de la FDA américaine pour le traitement de l’HFHo en 2021, mais a un statut de médicament orphelin.

Un autre agent responsable de l’inhibitionde l’ANGPTL3, le vupanorsen, a réduit les taux de non-HDL-C (22 %-27 %) et de TG (41 %-57 %) chez les adultes traités par statine. Cependant, en raison d’effets secondaires importants, tels que la transaminite et les réactions au site d’injection, Pfizer et Ionis ont arrêté le programme de développement clinique.

Le Dr Subramanian a conclu en reconnaissant que plusieurs questions concernant les bénéfices de l’inhibition d’ANGPTL3 restent sans réponse.

Thérapies ciblant des populations de patients spécifiques (Zahid Ahmad, Centre médical du sud-ouest de l’UT)

Le Dr Ahmad discute de l’utilisation de nouveaux agents abaissant le LDL-C non statines dans la pratique clinique.

Le cas 1 était celui d’une femme de 23 ans atteinte d’HFHo, de xanthomes tendineux et d’arcus sénilis prématuré ; de délétions homozygotes dans les exons 11-14 ; et de taux de LDL-C de 767 mg/dl, nécessitant une aphérèse hebdomadaire du LDL. Après l’avoir incluse dans l’essai ELIPSE HoFH, une réduction impressionnante de 49 % des taux de LDL-C a été obtenue avec l’évinacumab (15 mg/kg de poids corporel), ce qui lui a permis d’atteindre occasionnellement l’objectif de <100 mg/dl de LDL-C et de réduire la fréquence d’aphérèse à une fréquence mensuelle.

Le cas 2 était celui d’un homme de 55 ans atteint d’HFHe, de MCVA récurrente et de taux de LDL-C de 172 mg/dl, recevant une aphérèse de LDL-C toutes les 2 semaines qui a entraîné une chute du taux de LDL-C à 30-40 mg/dl. Après avoir reçu de l’AB 180 mg/jour, il était presque toujours en dessous de l’objectif de taux de LDL-C de 70 mg/dl et était remarquablement en dessous de cet objectif même après 4 semaines d’arrêt de l’aphérèse.

L’agent thérapeutique étudié dans le cas 3 est l’inclisiran, un petit ARN interférent qui réduit la synthèse hépatique de la PCSK9. Une femme de 70 ans atteinte d’HFHe, de MCVA et présentant des taux de LDL-C avant le traitement de 400 à 500 mg/dl pourrait atteindre des taux de LDL-C de <70 mg/dl avec l’alirocumab 150 mg toutes les 2 semaines, mais ne peut plus se permettre le médicament. Elle n’a pas encore commencé le traitement par l’inclisiran et ses effets sur les taux de LDL-C seraient révélés dans de futures discussions.