ECNP : Dépendance à l’alcool : une question d’enzyme ?

  • Dr Dominique-Jean Bouilliez

  • JIM Actualités des congrès
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De nombreuses aberrations épigénétiques ont été retrouvées dans les maladies psychiatriques, aberrations que certaines molécules sont susceptibles de modifier : on pense ici au valproate, au lithium, à l'imipramine, la fluoxetine, l'escitalopram, la clozapine, …Par ailleurs, la recherche a permis de mettre en évidence le rôle de l'épigénétique (qui se traduit notamment par une méthylation de l'ADN codant pour certaines enzymes) dans la pathophysiologie de l'alcoolo-dépendance, même si on n'en connaît pas encore les détails. Cependant, il semble y avoir une relation entre cette dépendance et l'augmentation d'une méthylation de l'ADN dans le cortex préfrontal dorso-médian (dmPFC) comme l'ont montré les travaux d'Estelle Barbier (Linköping, Suède).

Formulant l'hypothèse que la modification épigénétique des enzymes entraîne une neuroadaptation à long terme et que cette neuroadaptation pourrait être cause d'une addiction à l'alcool, l'équipe d'Estelle Barbier a effectué de nombreuses recherches sur ce thème et été la première à identifier le mécanisme moléculaire sous-jacent. La production de PRDM2, une enzyme suppresseur de tumeur dont l'inactivation joue un rôle majeur dans plusieurs cancers chez l'homme, semble désactivée dans les cellules nerveuses du lobe frontal des patients qui développent une dépendance à l'alcool. Le déficit de cette enzyme conduit à une utilisation continue et compulsive d'alcool et mène finalement à l'alcoolodépendance. En d'autres termes, lorsque la fonction cérébrale frontale est altérée, il devient difficile de contrôler nos impulsions, ce qu'a confirmé une seconde expérience à travers laquelle, en inactivant la production de l'enzyme PRDM2 dans le lobe frontal chez des rats non dépendants à l'alcool, les chercheurs ont développé chez ces rats une dépendance aux produits alcooliques.

Enfin, l'infusion de RG108, un inhibiteur de la méthyltransférase, dans le cortex préfrontal de souris post-dépendantes prévient autant l'escalade de la consommation alcoolique que la neuroadaptation de nombreux gènes. Par exemple, les synaptogamines 1 et 2, protéines impliquées dans la neurotransmission, voient leur production restaurée par le RG108.

Pratiquement, PRDM2 contrôle l'expression de plusieurs gènes nécessaires à la signalisation entre les cellules nerveuses. Lorsque son taux est trop faible, aucun signal efficace ne passe entre les cellules censées contrôler nos impulsions. Cette réduction d'activité se traduit par une diminution de l'activité dans le cortex frontal de rats dépendants à l'alcool.

« Cette découverte devrait permettre de réduire la stigmatisation des alcoolodépendants », souligne Estelle Barbie, même si les changements dans l'activité des gènes liés à l'environnement, au sens large, des cellules n'expliquent pas tout. « On savait depuis longtemps que le lobe frontal, région du cerveau chargé de la prise de décision, de la personnalité et du jugement, était la clé pour comprendre l'addiction à l'alcool. Mais on était loin de penser que l'addiction se résumerait à la libération ou non d'une enzyme dans notre corps », conclut-elle. Ce qui pourrait permettre le développement de traitements ciblés pour restaurer la production de cette enzyme que l'on sait impliquée également dans d'autres affections psychiatriques, notamment les troubles anxieux (dans 19 à 35 % des cas).