EAS 2022 — Les incrétines sont-elles la clé de la prévention des MCV à l’ère de l’obésité et du diabète ?

Le fardeau de l’obésité et du diabète (Kausik K. Ray, Royaume-Uni)

D’ici 2030, 1,35 milliard et 573 millions d’adultes sont susceptibles d’être en surpoids et obèses, respectivement. Avoir un indice de masse corporelle (IMC) idéal à l’âge de 35 ans est susceptible d’améliorer l’espérance de vie de 8 ans chez les hommes et de 4 ans chez les femmes à l’âge de 70 ans. L’augmentation de l’IMC contribue également à des changements indésirables dans les paramètres lipidiques et la pression artérielle (PA).

La prévalence du diabète a également augmenté dans le monde, et il est estimé que 700 millions de personnes seront atteintes de diabète d’ici 2045. La fraction attribuable à la population des décès d’origine cardiovasculaire augmente de façon proportionnelle à l’augmentation de la prévalence du diabète de type 2 (DT2). Les patients diabétiques et atteints d’une maladie cardiovasculaire (MCV) établie sont susceptibles de perdre en moyenne près de 12 ans d’espérance de vie. En outre, les patients atteints d’un DT2 continuent de présenter un risque accru de MCV, même après avoir bénéficié d’un contrôle optimal des lipides et de la PA.

Le Dr Ray affirme qu’il est urgent d’intégrer la prévention de l’obésité et du diabète dans des stratégies à long terme.

L’émergence des traitements par incrétine (Mansoor Husain, Canada)

Il est bien établi que le diabète peut accélérer l’athérosclérose. Les traitements par incrétine peuvent jouer un rôle clé dans la modification de la pathogenèse de l’athérosclérose. Une série d’études précliniques couvrant plus d’une décennie a montré que les GLP-1 RA et leurs métabolites étaient anti-ischémiques, amélioraient la survie après un infarctus du myocarde, augmentaient le débit de filtration glomérulaire et l’excrétion de sodium, permettaient de contrôler l’hypertension par l’inhibition de la libération du peptide atrial natriurétique, réduisaient l’albuminurie chez les souris sujettes à la néphropathie, stabilisaient l’athérosclérose de faible impact, permettaient de prévenir la cardiomyopathie induite par l’obésité, et empêchaient la thrombose induite par les plaquettes.

Ces effets ont été corroborés par des études mécanistes ayant porté sur les GLP-1 RA chez l’être humain, lesquelles ont mis en évidence un contrôle de la glycémie, un contrôle des lipides, une perte de poids, une fonction endothéliale, une excrétion du sodium et des fluides, un contrôle de la PA, des effets anti-inflammatoires, des actions antithrombotiques, des modifications de la composition des plaques, une cardioprotection dans le cadre d’une ischémie, ainsi qu’une amélioration de la fonction ventriculaire gauche dans le cadre de l’insuffisance cardiaque.

Les essais sur les résultats cardiovasculaires (ERCV) portant sur les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) étaient neutres et certains essais ont plutôt indiqué un signal de risque d’insuffisance cardiaque. Les ERCV portant sur les GLP-1 RA ont cependant montré une réduction des événements indésirables cardiovasculaires majeurs (EICM) avec un bénéfice moyen d’environ 14 %. Il existe des données probantes suggérant que la réduction du risque cardiovasculaire par les GLP-1 RA pourrait être indépendante des paramètres métaboliques.

En conclusion de son intervention, le Dr Hussain a déclaré : « Les GLP-1 RA ont un effet direct sur les cellules vasculaires, un effet anti-inflammatoire direct dans de nombreux systèmes de modèles et, en association avec ces effets sur le poids, la glycémie et la PA, c’est ainsi, je crois, qu’ils préviennent la progression de l’athérosclérose. »

Les essais sur les résultats cardiovasculaires portant sur les incrétines (Frederick J. Raal, Afrique du Sud)

L’objectif principal du traitement du diabète est de prévenir les complications microvasculaires et, surtout, les complications macrovasculaires, notamment les MCV, les accidents vasculaires cérébraux et les maladies périphériques. Une réduction d’environ 1 % de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) avec des médicaments plus anciens, tels que les sulfonylurées, l’insuline et les thiazolidinédiones, est susceptible d’avoir un effet insignifiant sur les événements cardiovasculaires. En outre, une hypoglycémie, une prise de poids et une insuffisance cardiaque significatives sont quelques-uns des risques associés à ces agents plus anciens. Les inhibiteurs de la DPP-4 offrent une meilleure sécurité d’emploi, mais n’apportent aucun bénéfice cardiovasculaire et ne confèrent qu’une réduction modeste de l’HbA1c.

Les ERCV portant sur les nouveaux agents, y compris les GLP-1 RA et les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2), ont commencé il y a environ 15 ans. Six des principaux ERCV portant sur les GLP-1 RA, à savoir les essais LEADER, ELIXA, EXCEL, SUSTAIN 6, PIONEER 6 et REWIND, ont montré une réduction significative des EICM. Une méta-analyse des ERCV portant sur les GLP-1 RA a également montré une réduction de la mortalité toutes causes confondues. Les GLP-1 RA et les inhibiteurs du SGLT-2 sont les deux seules classes de médicaments antidiabétiques qui ont des effets bénéfiques sur l’insuffisance rénale chronique en plus des EICM.

Les récentes lignes directrices de l’Association américaine du diabète (American Diabetes Association) et de l’Association européenne pour l’étude du diabète (European Association for the Study of Diabetes) recommandent l’ajout d’un inhibiteur du SGLT-2 ou d’un GLP-1 RA à la metformine beaucoup plus tôt chez les patients diabétiques atteints d’une MCV athérosclérotique établie ou présentant un risque élevé de MCV.

Le Dr Raal indique qu’à l’avenir, il serait intéressant de voir les résultats des ERCV portant sur les nouveaux agonistes peptidiques doubles, ou « twincrétines », qui sont actuellement en cours de développement clinique.