e-CPF2020 – Passer de la dépression aux dépressions


  • Caroline Guignot
  • Actualités Médicales
L'accès à l'intégralité du contenu de ce site est reservé uniquement aux professionnels de santé disposant d'un compte. L'accès à l'intégralité du contenu de ce site est reservé uniquement aux professionnels de santé disposant d'un compte.

La dépression est une maladie hétérogène, avec des symptômes de nature et de sévérité variables tant sur le plan interindividuel qu’intraindividuel.

Dépression : une ou des maladies ?

On estime que 30 à 40% des dépressions ne répondent pas de manière satisfaisante à un premier traitement. Cette résistance thérapeutique engendre des périodes de traitement prolongées avec une potentielle évolution de la pathologie, le développement d’un risque suicidaire et une augmentation des risques d’hospitalisation. Mais l’étude des facteurs de résistance sont rares, tout comme la recherche des facteurs biologiques de réponse.

Mieux comprendre toutes les dimensions de la maladie dépressive implique de prendre en considération toutes les composantes de la maladie, a résumé le professeur Emmanuel Haffen (Besançon) : sévérité, évolution, typologies (mélancolique, saisonnière, psychotique…), comorbidités (anxiété, hyperactivité…), symptômes résiduels. Des facteurs génétiques, épigénétiques, les différents systèmes de neuromodulation (sérotoninergique, noradrénergique, glutamatergique…), les facteurs neurotrophiques et hormonaux, le système immunitaire ou les mécanismes de stress cellulaire... sont à la fois impliqués et en interaction, formant ainsi une matrice complexe où se côtoient différentes dépressions (Athira 2020).

Des travaux apportent cependant de premières pistes : l’imagerie cérébrale fonctionnelle (Lynch 2020) montre l’existence de sous-groupes de patients par corrélation entre des dimensions cliniques (anhédonie et anxiété) et la connectivité du cortex singulaire, qui présentent par ailleurs des réponses différentes à certains traitements (stimulation magnétique transcrânienne, TCC, médicaments). En EEG haute résolution, le rythme des ondes théta au niveau préfrontal serait un marqueur de réponse aux antidépresseurs (Cook 2020). Le machine learning à partir des deux approches a été utilisé avec succès pour identifier les sujets répondeurs ou non répondeurs à la sertraline (Wu 2020). Sur le plan clinique, les composantes cognitives et somatiques de la dépression et leur évolution dans le temps ont été intégrées dans une analyse en composante principale tridimensionnelle : elle montre des modèles d'interaction différents entre les symptômes et le temps selon le sous-groupe. Enfin, sur le plan neurobiologique, l’exposition à certains stress sociaux modulerait la synthèse des protéines de l’inflammation et pourrait influencer le risque de dépression voir ( e-CPF2020- La dépression est-elle inflammatoire ? ) Le psychiatre a reconnu que l’intelligence artificielle pourrait aider à différencier les formes cliniques de la dépression et proposer des thérapies mieux individualisées (Cai 2020).

La dépression est-elle suicidaire ?

L’hypothèse d’un phénotype spécifique de dépression suicidaire a été posée par le Pr Philippe Courtet (Montpellier). Elle repose sur plusieurs éléments ; les patients dépressifs à risque suicidaire (DS) ont une rémission de la dépression plus difficile à obtenir (Lopez Castroman 2016), le risque persistant pendant les premières semaines d’un traitement antidépresseur (Seo 2014) y compris en cas de rémission ou de réponse au traitement, les idées suicidaires étant plus souvent associées à des dépressions récurrentes ou sévères. Sur ce rationnel, le psychiatre et son équipe ont mené plusieurs études. La première a consisté à suivre deux cohortes de patients DS suivis 6 semaines après initiation d’un antidépresseur (4.800 et 3.500 patients). Les sujets fortement suicidaires représentaient 25 à 30% de ces deux cohortes et avaient quelques spécificités après ajustement (plus souvent seuls, moins éduqués et sans emploi, présentant plus d’antécédents de dépression et de tentative de suicide, et avec un âge inaugural de la dépression plus jeune, une impulsivité et des troubles du sommeil plus sévères). À 6 semaines de suivi, les sujets DS sévères avaient un taux de rémission plus faible et un risque de tentative de suicide plus élevé à court terme que les autres. La persistance des idées de suicide était plus fréquente chez ces sujets et était associée à leur sévérité, le manque d’efficacité des antidépresseurs et la moindre réponse des troubles du sommeil. Par ailleurs, un second travail mené parmi des cohortes similaires suivies durant 1 an a montré que les idées suicidaires sont associées à une moindre réponse aux antidépresseurs.

Récemment, des perfusions de kétamine ont permis de réduire fortement le risque suicidaire de sujets DS pendant 6 semaines (Grunebaum 2017) et l’eskétamine en spray nasal (Fu 2020) était supérieure au placebo pendant un suivi de 4 semaines sur la dépression et non sur les idées suicidaires (diminution équivalente dans les 2 groupes par probable effet placebo). La prise en charge des risques suicidaires doit reposer spécifiquement sur des interventions brèves dès les urgences (contacts téléphoniques de suivi, safety planning ), des interventions psychosociales centrées sur le suicide (TCC, thérapies dialectiques comportementales, thérapies cognitives d’acceptation et d’engagement), secondées par des médicaments avec une efficacité antisuicide démontrée (lithium, clozapine, kétamine, ISRS, buprénorphine).

Réponse aux antidépresseurs : quels biomarqueurs ? Quels mécanismes ?

Le docteur Raoul Belzeaux (Montpellier) a présenté les travaux conduits par son équipe dans la recherche de biomarqueurs génétiques. En recherchant les variations intra-individuelles d’expression génétique sur l’ensemble du génome de sujets dépressifs traités, ils ont observé que l’expression du gène GPR56 augmentait chez les sujets traités et répondeurs (versus ceux non traités ou non répondeurs). Ces résultats ont été dupliqués dans deux autres cohortes. Dans l’une d’elle, traitée par duloxétine ou placebo, ceux présentant une aggravation des symptômes présentaient une sous-expression du gène, les répondeurs présentant une surexpression. Ces données à 8 semaines ont été confirmées à plus long terme. Parallèlement, des analyses post-mortem ont montré que l’expression de GPR56 était plus faible dans certaines zones du cortex préfrontal de patients dépressifs morts par suicide, versus des patients contrôles décédés brutalement d’une autre cause. Une élévation des taux sanguin ou d’expression du gène au niveau cérébral était aussi observée chez des sujets dépressifs non traités. Pour mémoire, GPR56 est un récepteur membranaire qui participe à la jonction intercellulaire et qui est impliqué dans la migration cellulaire. Il serait fortement impliqué dans la neurogénèse et dans la maturation des oligodendrocytes impliqués dans la myélinisation.

Ces études d’association ont été confirmées par des expériences chez l’animal chez lesquels les chercheurs ont conduit des études de causalité en traitant des souris par un vecteur viral permettant de surexprimer ou d’inhiber l’expression de GPR56. Ils ont confirmé que la diminution de son expression génétique conduisait à un comportement de type dépressif, que ce soit au niveau sanguin ou du cortex préfrontal. Un agoniste de GPR56 injecté au niveau préfrontal apporte également une efficacité antidépressive dose-dépendante. Les études doivent maintenant se poursuivre pour développer cette voie.