Diabète de type 2 : l’exénatide n’impacte pas le risque cardiovasculaire

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Les bénéfices cardiovasculaires des nouveaux agents hypoglycémiants restent discutés. Si les inhibiteurs de la DPP-4 et un analogue du GLP-1, le lixénatide, ne semblent pas affecter le nombre d’événements cardiovasculaires majeurs, d’autres analogues du GLP-1, le liraglutide et le sémaglutide, et les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT-2), empagliflozine et canagliflozine, ont montré qu’ils étaient capables de réduire ce risque. Quant à la formule à libération prolongée de l’exénatide en injection sous-cutanée hebdomadaire, elle a prouvé son efficacité hypoglycémiante, mais une augmentation du rythme cardiaque a été observée. Il paraissait donc utile d’évaluer son efficacité et sa sécurité cardiovasculaire à long terme chez des patients diabétiques de type 2 présentant différents profils de risque cardiovasculaires et dans le cadre de leur traitement habituel.

Méthodologie

·       L’étude Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL) est un essai randomisé, contrôlé, réalisé en double aveugle contre placebo dans 35 pays. Cette étude a enrôlé des patients diabétiques de type 2 de 18 ans ou plus, avec ou sans antécédents cardiovasculaires.

·       Les patients étaient randomisés et appariés (1:1) pour recevoir en plus de leur traitement usuel un traitement par exénatide 2 mg en injection sous-cutanée hebdomadaire ou un placebo. Tous les antidiabétiques étaient autorisés en ouvert dans le cadre du traitement usuel, à l’exception des analogues du GLP-1.

·       Le critère principal composite d’évaluation de l’efficacité sur le plan cardiovasculaire était la survenue du premier événement de décès de cause cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde ou d’AVC non fatals.

Sur le plan de la sécurité, les effets indésirables étaient relevés jusqu’à la fin de l’essai et jusqu’à 70 jours après l’arrêt du traitement.

Résultats

·       14.752 diabétiques de type 2 (durée médiane du diabète 12,0 ans, HbA1c médiane : 8,0%) : 7.356 dans le groupe exénatide et 7.396 dans le groupe placebo. Parmi eux 10.782 (73,1%) avaient des antécédents cardiovasculaires à l’inclusion, et notamment d’insuffisance cardiaque pour 2.389 d’entre eux.

·       La durée médiane de suivi a été de 3,2 ans et celle de l’exposition au traitement de 2,4 ans dans le groupe exénatide et de 2,3 ans dans le groupe placebo.

·       Le critère principal composite d’évaluation est survenu chez 839 (11,4%) des patients sous exénatide et chez 905 (12,2%) des patients sous placebo, soit un hazard ratio de 0,91 [IC95% : 0,83-1,00].

·       Dans l’analyse en intention de traiter, l’exénatide administré de façon hebdomadaire est apparu comme non inférieur au placebo sur le plan de la sécurité (p<0,001), mais ne s’est pas montré supérieur au placebo en termes d’efficacité (p=0,06).

·       Aucune différence significative n’a pu être mise en évidence concernant les taux de décès d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde et d’AVC, fatals et non fatals, d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, ou pour syndrome coronaire aigü.

·       L’incidence des pancréatites aiguës, des cancers du pancréas, des cancers médullaires de la thyroïde et des effets indésirables graves s’est également montrée similaire entre les deux groupes, à l’exception des carcinomes papillaires de la thyroïde (10 vs 4).

·       Il n’y avait de pas de différences significatives concernant les taux d’hypoglycémie sévère.

Limitations

Le taux d’arrêt prématuré était important dans le groupe intervention, probablement du fait de la complexité d’utilisation du dispositif d’injection.

Les traitements usuels n’étaient pas standardisés et ont pu être source de variabilité.

À retenir             

Chez les diabétiques de type 2, avec ou sans antécédents cardiovasculaires, l’ajout d’exénatide  à longue durée d’action au traitement usuel une fois par semaine n’impacte pas le risque cardiovasculaire par comparaison au traitement usuel seul. Mais ce traitement n’apparaît pas supérieur au placebo en termes de bénéfices cardiovasculaires.