Des perturbateurs endocriniens à une médecine préventive de précision

Un retour à la physiologie et à la santé globale

La recherche sur les PE entraîne en premier lieu un retour des toxicologues à la physiologie et à la physiopathologie, car leurs effets sur les organismes biologiques consistent avant tout en des déviations de l’homéostasie et des dérégulations des mécanismes physiologiques et développementaux. Ils ne sont pas propres à l’homme, bien qu’ils semblent plus marqués chez lui, et sont observés chez nombre d’animaux. En quelque sorte, ils rendent les santés humaines et animales solidaires.

En second lieu, malgré leur extrême diversité, les PE suivent des voies de toxicité mécanistes qui commencent à être bien identifiées, ce qui permet leur classification par mécanismes d’action et laisse espérer la mise au point de tests de toxicité fondés sur les principaux d’entre eux.

Ces mécanismes existent à de nombreux niveaux, depuis le moléculaire jusqu’aux expressions phénotypiques, en passant par les voies de signalisation intracellulaires, la communication intercellulaire, les niveaux tissulaires et organiques. Il existe ainsi pour chaque PE un foisonnement potentiel de données scientifiques, qui peuvent être organisées en suivant des logiques computationnelles (basées sur les concepts de l’informatique théorique).

Le renouvèlement des concepts de dose et de temps d’exposition

Ça n’est pas tout ! La recherche sur les PE chamboule des notions classiques de la toxicologie, en premier lieu l’effet dose. La relation linéaire classique entre la dose et l’effet n’est plus toujours valable. Cela a d’abord été montré avec les observations sur certains effets des faibles doses, mais les choses se sont complexifiées. Par exemple, une molécule peut avoir un effet à une certaine dose sur un récepteur cellulaire et un autre effet à une autre dose sur un autre récepteur de la même cellule. Une conséquence importante est le renouvèlement des anciens débats sur l’effet seuil, qui devient compliqué à définir pour certains PE, avec des impacts réglementaires facilement imaginables.

Le temps devient une variable toxicologique essentielle. La toxicologie classique connaît la toxicité par réitération de l’exposition au produit pathogène (par exemple, le tabac) et plus récemment par persistance de ce produit dans l’organisme (notamment dans le tissu adipeux) et délivrance au long cours dans l’organisme. La recherche sur les PE a montré la possibilité de toxicité différée dans le temps, par exemple par exposition du fœtus à la substance pathogène avec des effets chez le futur enfant, adulte ou personne âgée, voire sur sa descendance. Ici les mécanismes épigénétiques ont une importance cruciale.

L’impératif d’explorer l’exposome

Elle a ainsi mis en évidence la vulnérabilité de certaines périodes de la vie à l’égard de certains PE et d’une manière générale, l’importance de l’exposome dans l’impact de ces PE à l’égard de certaines pathologies. Ainsi l’obésité dépend à la fois de facteurs endocriniens sur lesquels les PE agissent, mais aussi de nombreuses autres variables, telles que le statut socio-économique, les facteurs comportementaux (alimentation, exercice physique), les facteurs génétiques, etc.

C’est cette complexité qui a conduit à la décision américaine de créer une vaste cohorte (un million de personnes !) afin d’étudier « la variabilité interindividuelle d’origine génétique, environnementale et comportementale » (Precision Medicine Initiative Working Group, NIH), dans le but de créer une médecine de précision avant tout préventive. Cette prévention doit s’exercer à tous les niveaux de la vie sociale (de la maternité à l’industrie des cosmétiques), ce qui pose de nombreuses questions de politiques publiques. 

Dans le contexte actuel de méfiance à l’égard des décideurs et des experts, un enjeu essentiel pour les scientifiques est de s’engager à délivrer des messages à la fois simples et justes, tout en rendant sensibles les populations à l’incertitude qui préside à la science. En somme, expliciter le principe de précaution sans l’abandonner aux « manipulateurs du doute ».