Des doses élevées de carbidopa pourraient-elles réduire le temps « off » chez les parkinsoniens ?

  • Trenkwalder C & al.
  • Neurology
  • 26 mars 2019

  • Par Agnès Lara
  • Résumé d’articles
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À retenir

Selon cet essai allemand de phase II, des doses élevées de carbidopa en association à la lévodopa et l’entacapone pourraient être envisagées pour réduire la durée du temps « off » journalier chez les patients parkinsoniens avec fluctuations motrices. Elles améliorent la durée du temps off de 0,6 à 0,7h par rapport à l’association standard lévodopa/carbidopa (4 :1)/entacapone, un gain deux fois plus important que celui observé lors de l’ajout d’entacapone. L’effet est plus important chez les sujets qui prennent des doses élevées ou fréquentes de lévodopa et qui ne reçoivent pas d’entacapone. En parallèle, le temps « ON » journalier sans dyskinésie est augmenté et la sécurité de l’association paraît acceptable. Par ailleurs, les porteurs d’un gène de COMT à forte activité semblent bénéficier davantage de la carbidopa à forte dose. Des résultats qui restent cependant à confirmer par des essais randomisés en bras parallèles et sur de plus longues durées.

Pourquoi cette étude a-t-elle été réalisée ?

Les inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) comme l’entacapone qui diminuent la transformation périphérique de la lévodopa par cette enzyme ont constitué une avancée majeure dans le traitement des périodes « OFF » de la maladie de Parkinson. Ils épargnent la lévodopa périphérique et prolongent son action, limitant ainsi les effets de fin de dose. Et cet effet est encore plus marqué chez les sujets porteurs d’un allèle à forte activité COMT.

La carbidopa est un inhibiteur de la dopadécarboxylase (DDC) qui limite la transformation périphérique de la lévodopa, permettant l’accès d’une quantité plus importante de lévodopa au cerveau. Elle est fréquemment utilisée en association à la lévodopa ou à la lévodopa/entacapone dans la maladie de Parkinson. Mais en présence d’un inhibiteur de COMT, l’équilibre de ces deux voies (COMT et DCC) pourrait être modifié et le ratio lévodopa/carbidopa (4 :1) traditionnellement utilisé s’avérer insuffisant pour inhiber la DDC périphérique. Une équipe allemande a donc fait l’hypothèse qu’une augmentation des doses de carbidopa en association à la lévodopa/entacapone pourrait réduire les périodes « OFF ».

Méthodologie

Dans le cadre d’un essai contrôlé randomisé croisé de phase II, elle a comparé des doses élevées de carbidopa (65 ou 105 mg) en association à des doses de 75, 100, 125, ou 150 mg de lévodopa et de l’entacapone (200 mg), par rapport à l’association standard de lévodopa/carbidopa (4 :1) avec entacapone (LCE) chez des patients atteints de maladie de Parkinson et souffrant de fluctuations motrices. Le temps « OFF » journalier était mesuré à l’issue de 4 semaines de traitement.

Résultats 

  • L’étude a inclus 117 patients de 67 ans d’âge moyen et avec des temps « off » quotidiens moyens de 5,3 heures pour des doses moyennes de lévodopa de 610 mg.
  • Dans le groupe carbidopa 65/lévodopa/entacapone une réduction du temps « off » journalier de -0,62h a été observée par rapport à l’association classique LCE (p=0,021). Cette baisse était de -0,65h pour des doses de 105 mg (carbidopa 105/lévodopa/entacapone, p=0,015). Et cet effet apparaissait renforcé chez les patients qui recevaient les doses de lévodopa les plus importantes ou des doses plus fréquentes à l’inclusion et qui ne recevaient pas d’entacapone.
  • À l’inverse, un gain de temps « ON » sans dyskinésie a été observé par rapport à l’association LCE dans le groupe carbidopa 65/lévodopa/entacapone (+0,84h, p=0,005) et carbidopa 105/lévodopa/entacapone (0,69h, p=0,021). En revanche, le temps « ON » avec dyskinésie invalidante ne montrait pas de différence significative entre les différents groupes de traitement.
  • Par ailleurs, la prise en compte du génotype des patients concernant le gène COMT a permis de mettre en évidence un effet différentiel selon le niveau d’activité de cette enzyme. Ainsi, le temps « OFF » a pu être réduit de façon significative par un traitement carbidopa 65 ou 105/lévodopa/entacapone par rapport à l’association LCE chez les patients qui possédaient une COMT à haut niveau d’activité (p=0,015 et p=0,006 respectivement), alors qu’aucune différence significative n’a pu être observée chez ceux qui avait une enzyme à faible activité.
  • Les résultats de sécurité et de tolérance se sont avérés similaires entre les différents bras de traitement. La plupart des EI était d’intensité faible à modérée, les plus fréquents étant les nausées, les vertiges, une baisse de l’effet du médicament ou des dyskinésies.

Limitations

Les résultats d’analyse en sous-groupe doivent être considérés avec précaution en raison du nombre très différent de patients et de la non-prise en compte de la persistance de l’effet lors des changements croisés.