Derrière l’interaction entre SARS-CoV-2 et ACE2, de nombreux aspects cliniques


  • Caroline Guignot
  • Actualités Médicales
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Comme le SARS-CoV-1 en 2003, le SARS-CoV-2 trouve son point d’entrée dans les cellules de l’hôte par le biais de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), impliquée dans la balance du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Rapidement, cette interaction clé entre le virus et l’ACE2 a fait l’objet d’une large attention, avec notamment des inquiétudes émises par rapport à l’utilisation des médicaments antihypertenseurs ciblant le SRAA. Si plusieurs publications permettent de rassurer sur ce dernier point, d’autres aspects de l’épidémiologie ou de la clinique pourraient -du moins en partie- être liées à ce récepteur.

Une physiologie à double tranchant

Le SRAA repose sur un équilibre entre deux enzymes : d’une part, l'ACE, qui clive l’angiotensine I en angiotensine II (angII) et qui possède des propriétés vasocontrictrices et profibrosantes, et d’autre part, le rétrocontrôle assuré par l’enzyme ACE2, qui dégrade l'angiotensine II en angiotensine-1-7 (Ang(1-7)), vasodilatatrice et anti-fibrosante. Ainsi, le virus, en inactivant l’ACE2, pourrait déséquilibrer le SRAA en faveur de la voie vasoconstrictrice ACE-Ang II et favoriserait la survenue de lésions pulmonaires et des complications respiratoires liées au COVID-19. In fine, le rôle de l’ACE2 dans le COVID-19 pourrait être très ambivalent, comme le résume la large synthèse proposée par la Société Française de Physiologie.

Hypertension et traitements antihypertenseurs

La surreprésentation de l'hypertension artérielle (HTA) parmi les patients atteints de Covid-19 a été rapidement observée dans les premières études épidémiologiques, que ce soit celles menées parmi l’ensemble des cas diagnostiqués ou parmi les cas graves, placés sous ventilation mécanique ou décédés. Cependant, étant donné la large représentation de la pathologie dans la population touchée, majoritairement âgée, les facteurs potentiels de confusion comme l’âge ou d’autres comorbidités ne sont pas entièrement pris en compte dans ces études. Aussi, il n’existe pour l’heure pas de certitude sur le sujet. Et sur le plan des thérapeutiques, des questions restent en suspens : s’il est possible que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) puissent indirectement activer la voie de synthèse de l’Ang (1-7), il n’est pas établi aujourd’hui que l’expression pulmonaire d’ACE2 soit modifiée par ces antihypertenseurs. Aussi, les considérations vis-à-vis du risque associé aux traitements de l'HTA font l’objet de vastes débats.

Heureusement, plusieurs publications ont progressivement permis d’apporter des données rassurantes sur ces deux questions : parmi elles, une étude monocentrique chinoise [1] n’a pas observé de différence en termes de sévérité de la maladie, de complications ou de décès entre les patients hypertendus traités par IEC ou ARAII et ceux qui n’étaient pas traités par ces médicaments. Une autre étude rétrospective chinoise a ensuite montré, parmi une cohorte de patients hospitalisés pour COVID-19, que ces traitements étaient associés à un risque de décès toutes causes confondues inférieur chez les patients hypertendus hospitalisés que ceux hypertendus mais non traités par ces molécules. Cette semaine, deux études ont été publiées avec des conclusions similaires : une étude cas-témoins italienne [2] a été menée auprès de 6.272 patients atteints de COVID-19 appariés (1:5) à des patients contrôles sur plusieurs paramètres. Elle montre que l'utilisation de médicaments antihypertenseurs était plus fréquente parmi les patients que les sujets contrôles, qu’il s’agisse d’IEC/ARAII ou d’autres molécules mais, qu’in fine, aucune de ces deux classes thérapeutiques n’apparaissait associée au risque de développer la maladie, une forme grave de la maladie ou au risque de décès lié au COVID-19. La seconde [3] est une étude américaine menée auprès de près de 13.000 patients ayant réalisé un test diagnostique (dont près de la moitié étaient positifs) n’a mis en évidence aucune augmentation substantielle de la probabilité que le test soit positif chez les patients traités par IEC, ARAII ou d’autres classes d’antihypertenseurs. De même, le risque d’une forme grave n’était pas augmenté. Aussi les différentes sociétés savantes françaises ou internationales ont déconseillé d’arrêter ces traitements antihypertenseurs.

ACE2, une perspective thérapeutique ?

Il est intéressant de noter que cibler la voie de l’ACE2 représente également, dès lors, une potentielle approche thérapeutique. Administrer l’ACE2 recombinant pourrait interférer avec le virus en entrant en compétition avec l'ACE2 membranaire. Une étude pilote utilisant une forme recombinante de l’ACE2 a d’ailleurs permis de réduire le taux d’AngII chez des patients sévères par rapport à un placebo [4]. Par ailleurs, plusieurs études cliniques sont aujourd’hui en cours pour évaluer l’intérêt de certains sartans (losartan, telmosartan, valsartan) ou IEC (captopril, ramipril) dans la prise en charge de la maladie.

L'angiotensine II est utilisée à titre compassionnel en Italie, Allemagne et Royaume-Uni dans des cas sévères afin de réduire l'infection par le SRAS-CoV-2. En effet, elle préviendrait théoriquement l'infection en entrant en compétition avec le virus et elle peut réduire l'expression de l'ECA2 par rétrocontrôle.  L'activité de l'angiotensine II pourrait aussi améliorer les cas sévères, caractérisés par un sepsis et un effondrement de l'activité de l'ACE, qui constitue alors un facteur prédictif de mortalité. À l'inverse, l'utilisation de l'ang (1-7) a fait l'objet d'études encourageantes dans des modèles animaux de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).

Polymorphisme, tabac et sex ratio

Le polymorphisme du gène ACE2, situé sur le chromosome X, pourrait intervenir à d’autres niveaux pour expliquer l’épidémiologie de la maladie. Ainsi, parce que le polymorphisme de ce gène est décrit comme pouvant moduler la susceptibilité à développer une HTA, il est possible qu’il influence aussi la susceptibilité à être infecté. Des études in silico suggèrent que l’affinité de la protéine S par le biais de laquelle le virus se fixe sur ACE2 est différente selon le polymorphisme du récepteur [5]. Or, ce polymorphisme est réparti différemment selon l’origine ethnique, ce qui pourrait participer en partie aux disparités internationales ou régionales observées de l’infection par le SARS-CoV-2. Ceci serait confirmé dans une étude italienne ayant comparé l’exome de 7.000 patients [6]. 

ACE2 pourrait aussi expliquer les observations relatives aux fumeurs : ceux-ci sont en effet proportionnellement moins nombreux parmi les patients infectés que parmi la population générale. Une méta-analyse a ainsi confirmé que le tabac ne constituait pas un facteur de risque de la maladie [7]. Les données sont encore à ce jour contradictoires, des études anciennes évoquant une diminution de l’expression du récepteur par la nicotine [8], d’autres – conduites dans le contexte épidémique [9] – évoquant une augmentation de son expression des récepteurs ACE2. Selon ces derniers [10], ceci expliquerait dans tous les cas la plus importante sévérité des cas parmi les patients fumeurs.

Parce que l’expression bronchique d’ACE2 est corrélée à celles d’autres voies biologiques comme CHRNA7 (sous-unité alpha 7 du gène du récepteur nicotinique à l’acétylcholine), qui est significativement plus élevée chez les personnes atteintes de BPCO ou présentant un IMC élevé, des chercheurs proposent de s’intéresser à l’influence de cette corrélation pour expliquer la vulnérabilité des personnes BPCO ou obèses [11].

Les spécificités de la maladie liées au sexe reposeraient-elles aussi sur des disparités d’expression du récepteur ACE2 ? Une étude américaine a décrit par exemple que dans une cohorte de cas modérés, les femmes présentaient une élimination virale plus précoce que les hommes [12]. Or, outre l’épithélium pulmonaire, ACE2 est exprimé dans de nombreux autres tissus, comme le cœur, les vaisseaux, les rein, le SNC, mais aussi les intestins et les testicules. L’infection des entérocytes par le SARS-CoV-2 a d’ailleurs été décrite par une équipe néerlandaise [13].

Dans un article récent [14], des chercheurs italiens ont souhaité évoquer des hypothèses pouvant expliciter les différents paradoxes observés autour du rôle, tour à tour protecteur ou délétère de l’ACE2. Selon eux, ceci reposerait sur à la fois sur les événements post-traductionnels qui régulent les taux de protéines mais aussi sur l’équilibre entre les formes membranaires et les formes solubles du récepteur. La corrélation entre l'âge et la gravité de la maladie COVID-19 pourrait d’ailleurs ne pas reposer uniquement sur les capacités immunitaire de l’hôte, mais aussi aux disparité d’expression de l’ACE2 sous forme membranaire et plasmatique. ACE2 constituerait ainsi un élément bien plus large et complexe à considérer qu’initialement estimé...