De nouvelles options dans l’hypercholestérolémie homozygote familiale ?

  • Professor Daniel Gaudet (University of Montreal, Canada)Professor Eric Bruckert (Endocrinology Department and Apheresis Center, Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris France) 

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L’hypercholestérolémie homozygote familiale (HF) est une pathologie rare caractérisée par des taux sensiblement élevés de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (low-density lipoprotein, LDL), une accélération de l’athérosclérose et un risque extrêmement élevé d’événements coronaires dès le plus jeune âge.  Les individus concernés peuvent être de vrais homozygotes avec des mutations des deux allèles du même gène ou, plus fréquemment, des hétérozygotes composés avec des mutations différentes dans chaque allèle du même gène ou des doubles hétérozygotes avec des mutations de deux gènes différents affectant la fonction du récepteur du LDL1.

Les statines et l’aphérèse des lipoprotéines représentent la base du traitement1. Cependant, même avec des traitements supplémentaires, notamment l’évolocumab, le lomitapide et le mipomersen (uniquement aux États-Unis), les patients atteignent rarement l’objectif de cholestérol LDL, avec un impact sur leur espérance de vie et leur qualité de vie. Des options thérapeutiques supplémentaires sont clairement nécessaires ; les nouveaux agents examinés lors de la session sur les études cliniques les plus récentes de mardi ont fourni des données probantes préliminaires sur les nouveaux traitements.

Dans une étude de preuve de concept, l’évinacumab (REGN1500), un anticorps monoclonal humain anti-protéine pseudo-angiopoïétine 3 (angiopoietin-like protein 3, ANGPTL3), a produit une diminution considérable des taux de LDL-C chez quatre patients atteints d’HF homozygote. Selon l’auteur principal, le professeur Daniel Gaudet (Université de Montréal, au Canada) : « Nous vivons une époque très passionnante en ce qui concerne la recherche sur l’HF homozygote, avec de nouveaux traitements développés grâce aux connaissances génétiques. Comme dans le cas du PCSK9, la justification du développement d’un nouvel anticorps monoclonal ciblant l’ANGPTL3 découle de l’observation suivante : dans les familles, les individus présentant des mutations de l’ANGPTL entraînant une perte de fonction ont des taux de cholestérol LDL inférieurs. »

L’ANGPTL3, une protéine exprimée presque exclusivement dans le foie, joue un rôle clé dans le métabolisme des lipoprotéines. Le mécanisme précis de l’anticorps ANGPTL3 n’est pas connu, bien que l’on sache qu’il agit comme un inhibiteur de la lipoprotéine lipase et de la lipase endothéliale, et qu’il favorise le recaptage des lipoprotéines de très basse densité-triglycérides en circulation dans le tissu adipeux blanc2. Des études génétiques ont montré que les personnes présentant une mutation entraînant une perte de fonction de l’anticorps ANGPTL3 avaient des taux de cholestérol LDL inférieurs ; celles qui présentaient deux mutations avec perte de fonction avaient des taux de cholestérol LDL inférieurs de > 50 %, mais aussi des taux plasmatiques de triglycérides inférieurs de > 75 %, par rapport aux individus non affectés3,4. En outre, des études menées sur des modèles animaux déficients en LDLR ont montré que l’inhibition de l’ANGPTL3 par l’anticorps monoclonal évinacumab avait réduit les lipides plasmatiques5, ce qui suggère un bénéfice potentiel pour les patients atteints d’HF homozygote.

Le professeur Gaudet a présenté les résultats initiaux de quatre patients pour lesquels un génotypage a été réalisé afin de dépister une HF homozygote, inclus dans une étude de phase II en ouvert et en cours, portant sur l’évinacumab6. À l’entrée dans l’étude, tous les patients ont reçu de l’évinacumab 250 mg par voie sous-cutanée (1 dose), une dose de 15 mg/kg par voie intraveineuse à la semaine 2, et deux patients ont reçu des doses uniques de 450 mg par voie sous-cutanée aux semaines 12, 13, 14 et 15. À la fin de l’étude d’une durée de 16 semaines, les patients ont été suivis pendant une période de 10 semaines. Les patients qui étaient sous aphérèse pendant les quatre semaines précédant la sélection pour cette étude ont été exclus. Tous les patients recevaient la dose maximale de statines plus ézétimibe, et un patient recevait également du lomitapide 20 mg une fois par jour. Le cholestérol LDL à l’entrée dans l’étude allait de 4 à 13,4 mmol/l (moyenne de 8,6 mmol/l) ; la lipoprotéine (a) allait de 121 à 395 nmol/l (moyenne de 222,5 nmol/l).

La réduction moyenne du cholestérol LDL à la semaine 4 était de 54,8 % (intervalle de 25–90 %), représentant une réduction absolue de 4,5 mmol/l (0,4 à 10,1 mmol/l). La moitié des patients ont obtenu un taux de cholestérol LDL

Les résultats d’une autre étude étaient peut-être moins prometteurs7. Cette étude analysait le MBX-8025, un agoniste delta du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes, qui s’était avéré diminuer le cholestérol LDL chez les sujets atteints d’une dyslipidémie mixte, ainsi que dans un modèle animal d’HF homozygote. Dans cette étude en ouvert d’une durée de 12 semaines, une augmentation de dose a été effectuée chaque mois (MBX-8025 : 50, 100 et 200 mg par voie orale une fois par jour) chez 13 adultes atteints d’HF homozygote confirmée par des tests génétiques (cholestérol LDL à l’entrée dans l’étude de 9,5 mmol/, intervalle de 7,1–13,5 mmol/l). Tous les patients recevaient la dose maximale de statines et d’ézétimibe, et huit patients recevaient également une aphérèse des lipoprotéines (une fois par semaine ou toutes les deux semaines).

Chez la plupart des patients (n = 9), la réponse de réduction du cholestérol LDL était de 8. En outre, aucune augmentation imprévue des taux de PCSK9 en circulation n’a été observée, même si cela ne semblait pas dépendant de la dose. Les investigateurs ont proposé d’examiner le MBX-8025 en association avec l’évolocumab dans un essai ultérieur dans le but de réduire la réponse de PCSK9.

Dans les présentations sur posters, d’autres données sur l’évolocumab ont été présentées, pour 106 patients atteints d’HF homozygote (14 âgés de 9,10. La réponse de réduction du cholestérol LDL avec l’évolocumab était soutenue à long terme, avec une réduction moyenne du cholestérol LDL de 23 % (1,8 mmol/l) aux semaines 24 et 48. Sur les 34 patients sous aphérèse, 18 % ont pu arrêter ou réduire la fréquence des traitements. En outre, des données probantes ont suggéré que les taux d’événements cardiovasculaires étaient inférieurs à ceux des études antérieures incluant des patients atteints d’HF homozygote et sous traitement hypolipidémiant de référence, avec un taux d’événement annuel de 2,1 %/an (1,7 an de suivi), quoiqu’en petits nombres absolus (n = 4)110. Aucun des patients n’est décédé pendant la période de suivi.

Le professeur Éric Bruckert (Service d’endocrinologie et Centre d’aphérèse, Hôpital Pitié Salpêtrière, à Paris, en France) décrit ces résultats dans une vidéo disponible sur le site Internet de l’EAS.