De nombreux médicaments anticancéreux agissent indépendamment de leurs cibles connues

  • Lin A & al.
  • Sci Transl Med
  • 11 sept. 2019

  • Par Deepa Koli
  • Résumés d'articles
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À retenir

  • De nombreux médicaments anticancéreux étudiés dans les essais cliniques tuent les cellules cancéreuses indépendamment de leurs cibles connues.

Pourquoi est-ce important ?

  • Les patients sélectionnés sur la base du statut de la mauvaise protéine cible peuvent conduire à l’échec des nouveaux médicaments anticancéreux dans les essais cliniques.

Points clés

  • Sur la base des données de la littérature, des cibles médicamenteuses qui jouent un rôle autonome dans la croissance du cancer ont été sélectionnées.
  • 10 médicaments anticancéreux ciblant 6 protéines (HDAC6, MAPK14/p38, PAK4, PBK, PIM1 et CASP3/caspase-3) ont été identifiés. Les données probantes étayant leur implication proviennent d’études sur l’interférence par ARN (iARN).
  • Des clones n’exprimant pas les gènes ont été produits par la technique CRISPR, puis ils ont été comparés aux cellules cancéreuses témoins. Il a été observé que ces gènes n’étaient pas nécessaires à la croissance des cellules cancéreuses.
  • Toutes les copies inactivées de HDAC6, MAPK14, PAK4, PBK et PIM1 ont proliféré à un taux comparable à leurs copies témoins.
  • Ces cibles médicamenteuses supposées n’ont pas affecté la sensibilité à la chimiothérapie évaluée dans des essais combinés.
  • Quatre constructions iARN différentes provenant d’études antérieures ont été testées sur les copies générées. Toutes ont altéré la prolifération à la fois dans les copies de type sauvage et les copies inactivées, laissant penser que leurs effets sur la croissance seraient la conséquence d’une toxicité hors cible.
  • La toxicité hors cible des médicaments à petites molécules peut provoquer des effets secondaires dangereux et constitue une cause majeure d’échec des essais cliniques.
  • Les lignées cellulaires inactives et modifiées générées par CRISPR peuvent être utilisées pour valider l’activité sur une cible d’un médicament.