Daridorexant : études de phase 3 positives dans l’insomnie

Pourquoi est-ce important ?

Les médicaments disponibles pour prendre en charge les troubles du sommeil ne permettent pas d’offrir une induction ou un maintien du sommeil suffisants, et tendent à avoir une efficacité décroissante avec le temps. Par ailleurs, ils ne permettent généralement pas d’améliorer les symptômes diurnes liés à l’insomnie. Aussi, le développement de molécules ayant des mécanismes d’action différents peut être intéressant. Le daridorexant est un antagoniste double des récepteurs de l’orexine qui vise à bloquer spécifiquement le système de l'orexine dont le rôle dans le maintien de l’éveil est démontré. Après des données de phase 2 positives, deux études de phase 3 comparant différentes posologies ont été menées.

Méthodologie

Les deux études multicentriques de phase 3, randomisées en double aveugle versus placebo, ont recruté des sujets ≥18 ans souffrant d'insomnie modérée à sévère (score de sévérité ISI≥15). Dans l’étude 1, ils ont été randomisés (1:1:1) entre daridorexant 50 mg, 25 mg et un placebo et, dans l’étude 2 (1:1:1) entre daridorexant 25 mg, 10 mg et un placebo. Les produits étaient administrés tous les soirs pendant 3 mois. Les patients ont bénéficié d’une polysomnographie à l’inclusion puis à 1 et 3 mois afin d’enregistrer la latence d’endormissement et le temps total d’éveil après l’endormissement (WASO) (critères principaux d’évaluation).

Principaux résultats

Dans l’étude 1 (n=930), la latence d’endormissement des patients traités par 50mg de daridorexant était réduite de 22,8 min [-28,0 à -17,6] et de 18,3 min [-23,9 à -12,7] à 1 et 3 mois versus placebo, tandis que leur WASO était réduit de 11,4 min [-16,0 à -6,7] et 11,7 min [-16,3 à -7,0] aux mêmes temps de suivi (p tous significatifs). Ces critères étaient aussi améliorés par la posologie de 25 mg (avec -11,9 min [-17,5 à -6,2] et -7,6 min [-12,3 à -2,9] respectivement). La durée totale moyenne de sommeil déclarée par les patients était aussi améliorée avec les deux posologies (19,8 et 9,8 minutes respectivement à 3 mois), tandis que le score de somnolence diurne (IDSIQ) n’était statistiquement amélioré que sous la plus forte posologie.

Dans l’étude 2 (n=924), les critères principaux et secondaires d’évaluation n’étaient pas statistiquement améliorés par la posologie la plus faible (10 mg). Sous la posologie élevée (25 mg), seul le WASO l’était à 1 ou 3 mois (-11,6 min [-17,6 à -5,6] et -10,3 min [-17,0 à -3,5] respectivement). De plus, les différence observées pour la latence d’endormissement (-6,5 min et -9,0 minutes) n’étaient pas statistiquement significatives. Le temps de sommeil auto-déclaré était aussi amélioré dans le groupe daridorexant 25 mg vs placebo.

Sur le plan de la sécurité, l'incidence globale des effets indésirables était comprise entre 38 % et 39% dans les différents groupes sous daridorexant, contre 33 et 34% dans les groupes placebo. Les principaux évènements étaient la rhinopharyngite et les maux de tête. Aucune différence n’a été observée en termes d’évènements indésirables graves (au nombre de 2 ou 3 dans les groupes daridorexant, et de 3 et 7 dans les groupes placebo). Il n'y a pas d'augmentation dose-dépendante des effets indésirables. Aucun effet rebond ou aucune dépendance n’ont été observés à l’arrêt du traitement.