CTAD 2016 : S’attaquer à l’inflammation pour vaincre Alzheimer, des résultats encourageants

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Le VX-745 (neflamapimod) vise spécifiquement l'inflammation cérébrale et ses effets sur la fonction neuronale, processus critiques de la progression de la maladie d'Alzheimer (MA) symptomatique. Cette petite molécule inhibe de façon hautement spécifique la p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) α. Chez l'individu sain, la p38α régule l'inflammation cérébrale par ses effets au sein de la microglie et des astrocytes. En conditions pathologiques ou de stress, elle est également exprimée dans les neurones, où elle joue un rôle critique dans la toxicité synaptique induite par l'inflammation.

Des inhibiteurs spécifiques de la p38α ont donné des résultats positifs dans des modèles animaux de la MA, sur les déficits d'apprentissage spatial et la réduction de la pathologie amyloïde cérébrale. Le VX-745 vient de faire l'objet d'études cliniques de phase 2a (études 202 et 303) chez des patients atteints de MA précoce.

Des patients de 60 à 85 ans atteints d'un déficit cognitif léger (MCI) du à la MA ou de MA légère, ayant un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 20 à 28, et présentant une charge amyloïde cérébrale élevée en TEP, sont randomisés à 40 mg ou 125 mg de neflamapimod deux fois par jour pendant 12 semaines (étude 302) ou 6 semaines (étude 303). Au total, 25 patients sont inclus pour les 2 études : 16 dans l'étude 302 (9 à 40 mg et 7 à 125 mg), et 9 dans l'étude 303 (8 à 40 mg et 1 à 125 mg).

Le traitement est bien toléré et aucun effet indésirable sévère ou sérieux n'est observé. D'après les analyses pharmacocinétiques, la dose de 40 mg permet d'atteindre des concentrations plasmatiques maximales du médicament 2 à 3 fois plus élevées que l'IC50 pour l'inhibition de la p38α, et qui sont environ multipliées par 2 à 125 mg.

Dans l'étude 302, après 12 semaines de traitement par le neflamapimod, la dose de 40 mg résulte en une diminution de la charge amyloïde cérébrale mesurée par TEP dynamique quantitative utilisan...