COVID-19 : où en est la recherche clinique au 15 octobre ?


  • Caroline Guignot
  • Actualités Médicales
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Actuellement, plus de 550 molécules anciennes ou nouvelles sont développées aujourd’hui dans la prise en charge du COVID-19 mais seuls le plasma convalescent, la dexaméthasone et le remdesivir ont une autorisation spécifique d’utilisation par la FDA et par l’EMA. La synthèse des dernières données parues dans la littérature scientifique permet d’identifier les perspectives, et des écueils.

Immunomodulateurs : seuls les corticoïdes offrent une baisse significative de la mortalité

Le premier médicament à avoir décrit sa capacité à réduire la mortalité liée à la maladie COVID-19 est la dexaméthasone et, plus largement, les corticoïdes. À la suite des données de l’étude britannique RECOVERY, la littérature a apporté d‘autres données confirmatoires à travers une méta-analyse compilant les données relatives à plusieurs corticoïdes menée par l'OMS  : la diminution de la mortalité à 28 jours serait de l’ordre de 30% parmi les patients sévères.

L’évaluation d’autres immunomodulateurs n’a pas, pour l’heure, permis d’apporter des résultats de ce type : citons l’échec du sarilumab (anti-IL6) qui, malgré des données positives issues de petites cohortes et une tendance à l’amélioration chez les sujets sévères ou critiques, n’offrait pas de pronostic statistiquement différent de celui du placebo et qui, de plus, semble associé à des effets secondaires plus fréquents. Sanofi, qui développe le médicament,  a indiqué ne pas envisager de nouvelle étude de phase 3 avec le sarilumab dans la prise en charge du COVID-19.

Le tocilizumab, lui, avait déçu après l’étude de phase 3 présentées par l’AP-HP en juillet dernier. Cependant, selon les données de l’étude EMPACTA, conduite auprès de patients issus de minorités habituellement peu représentées dans les essais pivots (85% de sujets d’origine hispanique, africaine ou afro-américaine), qui ont été  récemment rapportées  par le laboratoire Roche, le tocilizumab réduirait de 44% le risque des patients initialement non ventilés d’évoluer vers une forme grave de la maladie à 28 jours, sans pour autant offrir d’avantages en termes de mortalité à l’issue de ce suivi. Des études cliniques sont encore en cours avec le tocilizumab au niveau international.

La piste des anticorps ciblant la voie du complément

D’autres nouvelles encourageantes sont à chercher du côté de la cascade du complément associée à la maladie. C5a est un peptide inflammatoire dont les taux augmentent avec la sévérité de la maladie. Dans les formes graves, le récepteur du peptide (C5aR1) apparaît fortement exprimé au niveau pulmonaire.

L’IFX-1, ou vilobelimab, est un anticorps anti-C5a développé initialement dans la vasculite associée aux ANCA et dans le pyoderma gangrenosum (dermatose inflammatoire) par InflaRx a fait l’objet d’une étude de phase 2 dans le COVID-19 qui est parue récemment dans The Lancet Rheumatology . Il montre une bonne tolérance et innocuité, ainsi qu'une diminution a priori des complications associées à la maladie et possiblement une réduction de la mortalité. Le faible effectif et l’hétérogénéité des données inter-individuelles invitent toutefois à la prudence et imposent d’attendre les données de l'étude de phase 3 qui a été lancée récemment aux Pays-Bas. Un autre anticorps ciblant la voie C5a-C5aR1, l’avdoralimab (IPH5401), initialement développé en oncologie par Innate Pharma, a lui aussi atteint l’étape de l’évaluation clinique ( étude FORCE ) auprès de l’AP-HM, après la publication d’une étude dans  Nature décrivant l’importance du processus lié au complément dans la sévérité du COVID-19 et l’évaluation in vitro de l’efficacité de la molécule.

Des antiviraux à l'efficacité modeste ou insatisfaisante

En septembre, la HAS jugeait comme faible le service médical rendu du remdesivir dans la prise en charge du COVID-19, et l’existence de nombreuses incertitudes concernant l’efficacité et la tolérance du médicament. Et ce malgré l’obtention d’une AMM conditionnelle auprès de l’Agence Européenne du médicament pour les patients présentant une pneumonie associée à la COVID-19 et recevant une oxygénothérapie. Les experts mandatés par la HAS pour évaluer les données disponibles ont fondé leur avis sur le fait que seule une réduction de 4 jours du délai de rétablissement clinique versus placebo était observée sans bénéfice sur la mortalité à 14 jours. Une  récente revue des données publiées dans la littérature sur la molécule va dans le même sens.

Les données de mortalité à 28 jours de l’étude américaine ACTT menée par le NIH américain étaient dès lors attendues pour une réévaluation de l’intérêt de la molécule. Elles ont été publiées le 8 octobre  dans le NEJM . Si la réduction de la durée de récupération est confirmée, aucune tendance nette n’est observée concernant la mortalité. Les auteurs de l’article soulignent dans leur conclusion qu’ « il est clair que le traitement avec un médicament antiviral seul ne sera probablement pas suffisant.»

Les autres traitements ayant des propriétés antivirales (lopinavir/ritonavir, hydroxychloroquine...) ont pour l’heure échoué à démontrer un bénéfice clinique statistiquement significatif.

En attendant d’autres résultats d’études cliniques, ainsi que l’avancée du développement de molécules spécifiques, il faut souligner que le plasma convalescent constitue un traitement sûr et efficace contre le COVID-19,  selon une méta-analyse et une communication ayant pris place  dans le cadre de la conférence spécifique à la maladie organisée par la société européenne de microbiologie ESCMID ( ECCVID 2020). Cette alternative déjà ancienne apporte une efficacité finalement significative pour un coût moindre que des approches plus récentes et pour l’heure moins convaincantes.