COVID-19 : la recherche clinique internationale connaît un dynamisme inédit


  • Éditorial
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La menace sanitaire internationale représentée par le SARS-CoV-2 a rapidement motivé la recherche internationale. Depuis le mois de décembre, plus de 1.700 articles scientifiques ont été recensés par la base de données PubMed. Le registre des essais cliniques de la FDA recense d’ores et déjà 220 essais enregistrés, et celui -plus large- de l’OMS près de 700 études cliniques. De premières pistes ont en effet rapidement pu émerger grâce aux enseignements des travaux déjà conduits sur les précédents coronavirus (SARS, SERM) et d’autres virus à ARN (grippe, VHC, Ebola….). Le séquençage génomique et la modélisation des protéines virales structurales, qui ont rapidement été réalisés, ont aussi permis d'établir dans la foulée une liste de molécules disponibles potentiellement efficaces (repositionnement thérapeutique).

Une recherche clinique active dans le monde et en France

Au total, la base de données de l’OMS recense aujourd’hui 381 études interventionnelles concernant le SARS-CoV-2, dont 8 études de phase 1, 3 études de phase 1/2, 23 études de phase 2, 9 études de phase 2/3 et 15 études de phase 3. En Europe, 160 essais cliniques randomisés étaient recensés à la date du 20 mars, parmi lesquels 56 sont des études contrôlées (ECR) évaluant des traitements ciblés : selon l’ analyse proposée par le CRESS   ( Centre de recherche en épidémiologie et statistiques ), les molécules ou combinaisons de molécules les plus souvent évaluées dans ces ECR sont l’oseltamivir seul ou en association avec le ritonavir, le lopinavir-ritonavir, le remdesivir, le baloxavir marboxil, le tocilizumab et l’umifenovir.

En France, la recherche spécifique s’est rapidement mise en place, notamment grâce au consortium REACTing ( REsearch and ACTion targeting emerging   infectious diseases ), coordonné par l’Inserm et créé en 2014 pour fournir des réponses rapides aux maladies infectieuses émergentes. Le 12 mars, celui-ci   a retenu 20 projets de recherche   parmi lesquels 3 projets de recherche en épidémiologie, 7 projets de recherche fondamentale et 4 projets de recherche en sciences humaines et sociales. Les cinq autres essais ont pour objet de mieux comprendre les liens entre excrétion virale et réponse biologique et clinique, de développer des tests sérologiques et de définir des réponses thérapeutiques ( vaccins et repositionnement de médicaments ). Le dernier projet retenu est   l’essai Discovery   qui compare l’apport du remdesivir, de l’association lopinavir-ritonavir seule ou en association à l’interféron bêta et de l’hydroxychloroquine aux soins standards, par rapport aux soins standards seuls dans les formes sévères de COVID-19. Cet essai, en cours d’inclusion, regroupera à terme 800 patients français et un total de 3.200 patients européens, constituant ainsi le pendant européen du   méga-essai’ lancé par l’OMS   sur ces mêmes molécules.

Ces 20 projets ont fait l’objet d’un financement de 8 millions d'euros apportés par le Ministère de la Recherche et celui de la Santé, ainsi que 4,6 millions d’euros provenant de l’Union européenne. Le Ministère de la Recherche a également annoncé un fond de 50 millions d'euros supplémentaires pour soutenir la recherche publique française contre l'épidémie de COVID-19, ainsi qu’au moins 1 milliard d'euros supplémentaires par an pour l'ensemble du secteur de la recherche dédiée à la santé globale et au vivant, ainsi qu’une augmentation du budget annuel de la recherche de 5 milliards d'euros sur 10 ans. Le gouvernement a d’ailleurs demandé en début de semaine que l’ensemble des publications et données scientifiques issues de la recherche française sur le COVID-19 soit rendu   rapidement et totalement accessible   à tous.

Quant à l’Institut Pasteur, il a constitué avec son réseau international une Task force Coronavirus en janvier qui coordonne à l’heure actuelle   16 projets de recherche   dont certains sont financés par le biais de REACTing. Il s’agit de 7 projets de recherche destinés à connaître le virus et sa pathogenèse, 1 projet à visée épidémiologique, 4 projets de développement d’outils pour la recherche, 1 projet de développement de tests diagnostiques et 3 projets de recherche thérapeutique ou vaccinale.

Enfin, les équipes de recherche françaises sont aussi mobilisées dans  8 projets de recherche  financés par la Commission européenne   à visée épidémiologique ( I-MOVE-COVID-19 ,   RECOVER ,   HERoS ), de repositionnement thérapeutique ( RiPCoN ), à visée diagnostique ( CoNVat ) ou thérapeutique ( Fight-nCoV ,   SCORE , MANCO).

Des cibles virales...

Le SARS-CoV-2 présente une homologie génétique de 79% avec le virus SARS-CoV-1. Plusieurs éléments clés sont en effet structurellement très proches entre ces deux coronavirus, avec une homologie comprise entre 80 et 95% pour certains d’entre eux, comme l’ARN polymérase (RdRp), les protéases virales C3CLpro et Plpro qui médient la réplication virale ou la glycoprotéine de pointe S, qui permet l’entrée du virus dans les cellules. Ainsi, plusieurs pistes sont envisagées :

- l’inhibition de l’entrée du virus dans les cellules. La protéine de pointe S située à la surface du virus se lie aux récepteurs cellulaires ECA, avec l’aide de la protéase cellulaire TMPRSS211. Le SARS-CoV-2 pénètre ensuite dans la cellule par un mécanisme d’endocytose dans lequel le pH vésiculaire joue un rôle clé. Plusieurs molécules permettent de contrer cette première étape : la choloroquine, l’hydroxychloroquine et le baracitinib ont été décrits comme ayant une action inhibitrice de l’endocytose. Le camostat, enregistré au Japon dans le traitement de la pancréatite chronique, présente lui une action antagoniste de la protéine TMPRSS211. L’umifenovir ou arbidol, un antiviral agissant par inhibition de la fusion membranaire et indiqué en Russie dans le traitement de la grippe, fait aussi l’objet de plusieurs études cliniques dont le  premiers résultats   ne semblent cependant pas concluants. Plus récemment, le  CD147 a été identifié   comme un récepteur transmembranaire participant au mécanisme d’entrée du virus dans la cellule, et un anticorps monoclonal anti-CD147, le méplazumab, fait l’objet d’essais cliniques en Chine avec des  données   préliminaires concluantes.

- l’inhibition de l’ARN polymérase virale essentielle à la réplication du virus. Plusieurs antiviraux ciblent ce mécanisme : le remdesivir (analogue nucléotidique)  qui a été étudié   dans le traitement des maladies liées à SARS et MERS-CoV et celui du virus Ebola ainsi que sur différents bêtacoronavirus, fait logiquement l’objet de plusieurs études cliniques. Le favipiravir (pyrazine organofluorée), initialement enregistré au Japon dans le traitement de la grippe, a été décrit comme  actif contre différentes familles de virus à ARN . Les  premières données   issues d’une étude chinoise ouverte non randomisée suggèrent une efficacité plus intéressante de cette molécule que celle de l’association lopinavir/ritonavir, et ont motivé l’enregistrement du favipiravir en Chine comme le premier médicament spécifique du COVID-19. D’autres antirétroviraux comme la ribavirine (analogue nucléosidique) sont également étudiés.

- l’inhibition des protéases nécessaires à la réplication virale. Par repositionnement thérapeutique, des antiprotéases anti-VIH sont testées comme l’association lopinavir-ritonavir, qui a récemment fait  l’objet de résultats décevants , mais dont l’évaluation se poursuit. D’autres molécules anti-VIH font également l’objet d’investigations comme l’association darunavir-cobicistat, atazanavir-ritonavir ou le danoprévir.

Par repositionnement thérapeutique, les traitements ciblés de la grippe saisonnière - oseltamivir et baloxavir marboxil, ou l’IgG1 MHAA4549A - font également l’objet d’études cliniques.

... aux mécanismes inflammatoires

Au plan biologique, la maladie COVID-19 est associée à une augmentation de certaines cytokines et chimiokines, comme IL-1, IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, GCSF, IFN g   and TNF α , et l es formes sévères de COVID-19 ont été décrites comme associées à un relargage élevé de TNF α , IL-6, IL10, TNF α   ou IP-10. Ces flambées inflammatoires contribuent à la sévérité de la maladie. Aussi, ces données ont motivé rapidement l’évaluation d’anticorps monoclonaux comme le tocilizumab ou le sarilumab (anti-IL-6), l’adalimumab (anti-TNF α ), l’ixekizumab (anti-IL-17), dans des essais spécifiques ou non aux formes sévères. De même, les interférons, connus pour leur capacité à interagir avec le mécanisme de réplication des virus, sont des candidats intéressants, et plusieurs d'entre eux sont d'ores et déjà en cours d'évaluation (IFN α 1b, IFNα2b, IFNβ1a, IFNβ1b). Au Canada, un essai clinique utilisant la colchicine vise à réduire l'orage inflammatoire associé aux formes graves de COVID-19. Le baricitinib (anti-JAK) pourrait, lui, avoir une action sur la production de cytokines et sur l’entrée du virus dans la cellule. Enfin, des immunothérapies anti-checkpoints (camrelizumab, CD24Fc) et des immunosuppresseurs (pirfénidone, fingolimod) font également l'objet de différentes études cliniques.

Le mouvement de repositionnement thérapeutique est loin d’être terminé : selon une récente publication,  69 principes actifs   déjà autorisés par la FDA pourraient constituer des candidats médicaments. Parallèlement,  la R&D internationale planche sur le développement de composés antiviraux à mécanisme antiprotéase ou contrant l'ARN polymérase ou encore sur des approches plus expérimentales, comme les ARN interférents interagissant avec un ARN messager spécifique pour en diminuer la traduction en protéine (ARN ou oligonucléotides antisens, ribozymes…).

Quelles sont les perspectives vaccinales ?

La protéine de surface S est décrite comme étant le principal inducteur de la réponse immunitaire de l'hôte dans les données relatives au SARS-CoV-1 et constitue ainsi la principale cible de la recherche vaccinale. D’ores et déjà, trois vaccins ont atteint le stade des essais cliniques :

- le vaccin utilisant  l’ARNm-1273   est l’un des premiers à avoir atteint le stade de l’évaluation clinique aux Etats-Unis. Cet ARN messager code pour la protéine S, dont la traduction stimulera l’immunité. L’essai de phase 1 a débuté fin février et doit comparer l’innocuité et l’immunogénicité chez 45 patients recevant l’une des 3 doses définies, avec une fin d’étude prévue pour juin 2021. Si la firme qui développe ce vaccin a signalé peu probable que le vaccin soit disponible avant 12 à 18 mois, elle indique la possibilité de l’envisager si besoin, chez certaines personnes, dont des professionnels de la santé, dès l’automne 2020.

- au Royaume-Uni,  une étude de phase 1/2   menée par l’université d’Oxford doit évaluer la sécurité et l’efficacité d’un vaccin dans lequel un adénovirus recombinant comporte le gène de la glycoprotéine S du SARS-CoV-2. Elle recrute 510 patients adultes randomisés entre 5 groupes (3 actifs, 2 placebo) avec un suivi prévu à 12 mois. Un second vaccin, utilisant le même vecteur et la même cible, a également atteint  la phase 1   et a d’ores et déjà démarré les inclusions depuis une dizaine de jours en Chine, avec un suivi de l’innocuité et de l’immunogénicité sur 6 mois post-injection.

Parallèlement, une structure de recherche chinoise évalue aujourd’hui deux approches vaccinales, thérapeutiques cette fois, visant à activer la production de lymphocytes T spécifiques du SARS-CoV-2,  l’une  développée à partir de cellules présentatrices d’antigènes artificielles,  la seconde  par le biais d’un lentivirus comportant des gènes de protéines virales.

D’autres candidats devraient atteindre le stade clinique dans les toutes prochaines semaines, comme le vaccin à ADN   INO-4800,   le vaccin à ARNm BNT162 qui sera testé dès la fin du mois d’avril, ou encore un vaccin sous-unitaire d’ici le mois de mai. Une   quarantaine d'autres vaccins   serait en phase préclinique, selon l’OMS.

La piste des transfusions plasmatiques

Des essais d’immunothérapie passive sont en cours en Chine et aux  Etats-Unis , visant à transfuser des sujets infectés par le plasma de sujets convalescents. Mais la FDA a dans le même temps   autorisé l'utilisation des transfusions   pour les formes sévères et critiques de la maladie.   Les données encourageantes   obtenues chez 5 patients chinois en situation critique avec syndrome de détresse respiratoire aiguë doivent maintenant être confirmées par des études randomisées contrôlées.