Connaissez-vous le syndrome VEXAS ?

Comment le syndrome VEXAS a été identifié

Les chercheurs ont constitué une cohorte de 2.500 patients ayant des symptômes inflammatoires systémiques (fièvres récurrentes, vasculites et éruptions cutanées diverses) qui n’ont été rattachés à aucun diagnostic précis. Une analyse génomique en deux étapes a permis d’identifier chez 25 d’entre eux une mutation au niveau du gène UBA1 codant pour une protéine impliquée dans l'ubiquitinylation des protéines. Cette modification post-traductionnelle a une fonction pléiotrope, expliquant probablement l'origine de l’hétérogénéité clinique observée chez les patients VEXAS : régulation des protéines impliquées dans le cycle ou la mort cellulaire, dans la transduction du signal, assemblage protéique, signalisation intracellulaire et signalisation inflammatoire, réparation de l'ADN...

Présentation clinique : enseignements tirés des premières séries de patients

La présentation clinico-biologique du syndrome est très hétérogène avec des épisodes de fièvre inexpliquée, et une atteinte inflammatoire des poumons, de la peau, des vaisseaux sanguins et/ou des articulations. Le diagnostic moléculaire est posé sur la caractérisation  par séquençage d’une mutation du gène UBA1.

Le tableau clinique est proche de celui d’autres pathologies comme la polyartérite noueuse ou la polychondrite. Mais ces patients sont à fort risque de développer une atteinte hématologique : dans la cohorte américaine de patients VEXAS, 96% avaient une anémie macrocytaire, près de la moitié avaient des troubles thromboemboliques, un quart un syndrome myélodysplasique et un cinquième un myélome multiple.

Sur le plan biologique, les patients VEXAS ont des taux élevés de marqueurs inflammatoires (TNF, IL-8, IL-6, interféron-gamma, protéine C-réactive...) et une suractivité des voies de signalisation de l'immunité innée.

Selon les données d’une série française de cas rassemblant 116 patients, la maladie concernait principalement des hommes, avec une progression à partir de 50 ans. Il a été possible de diviser cette cohorte de patients en trois groupes phénotypiquement distincts sur la base des données cliniques et biologiques. Ainsi, la moitié d’entre eux qui avaient été touchés par un syndrome myélodysplasique, avaient un taux de survie plus faible que les autres, tandis que la mutation de type p.M41L semblait associée à une maladie moins sévère que les autres.

Quelques données thérapeutiques

Ce syndrome est résistant aux approches thérapeutiques classiques, avec notamment une cortico-résistance fréquente, et est de fait une maladie de mauvais pronostic. Les données rétrospectives disponibles sur leur prise en charge montrent qu’environ 40% des patients décèdent de la maladie ou des conséquences de sa prise en charge à 5 ans. Parmi les perspectives thérapeutiques, l'utilisation d'inhibiteurs de la voie Janus kinase semble être prometteuse.