Commentaire d’expert lors de l’ASCO 2018 : Les avancées des thérapies ciblées dans le cancer du poumon

  • 16 juil. 2018

  • Oncology news
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David Ross Camidge, docteur en médecine, docteur ès sciences, est titulaire de la chaire Joyce Zeff en recherche sur le cancer du poumon et directeur du département d’oncologie thoracique de l’université du Colorado (University of Colorado).

 

« Cette année, l’ASCO nous a présenté de nombreux développements fascinants, notamment en ce qui concerne les cancers thoraciques, mon domaine de prédilection. Je souhaiterais attirer votre attention sur les thérapies ciblées.

 

La majorité des grandes avancées autour du cancer du poumon ont été réalisées en traitant chaque cas comme une maladie unique. La liste de ces avancées continue de s’allonger. Ainsi, il existe désormais des médicaments qui fonctionnent dans les réarrangements du gène RET, qui représentent probablement environ 1 à 2 % des cancers du poumon.

 

Deux médicaments en particulier, LOXO-292 et BLU-667, qui sont actuellement uniquement disponibles dans des essais cliniques, ont obtenu des taux de réponse supérieurs à 60 %. Pourquoi cette information est-elle importante ? Parce qu’il s’agit de taux de réponse supérieurs à ceux obtenus avec la chimiothérapie. Cette avancée pourrait donc changer la donne au moment de choisir la chimiothérapie en traitement de première intention pour une maladie au stade avancé.

 

Les autres anomalies ciblées sont des sous-types des mutations. Les mutations de l’EGFR par exemple, qui ont été les premières à ouvrir la voie à cette subdivision des cancers du poumon, ont désormais des petites sœurs : les mutations avec insertion dans l’exon 20, qui ne représentent qu’environ 10 % des mutations de l’EGFR. Ce phénomène se produit également dans HER2 : les insertions dans l’exon 20 au niveau de HER2 représentent probablement 1 à 2 % de la totalité des cancers du poumon, et pour l’instant, ces cas nous posent problème, car aucun médicament ne fonctionne réellement.

 

Un médicament appelé poziotinib, développé par un laboratoire appelé Spectrum Pharmaceuticals et qui a démontré une certaine activité, a été repositionné, mais il présente des toxicités importantes. Et cette année, lors de l’ASCO, un médicament développé par Takeda, le 32788, nous a été présenté. Il a été spécialement conçu pour cibler ces mutations avec insertion dans l’exon 20 sans provoquer les éruptions cutanées, la diarrhée et la mucite associées au poziotinib.

 

Son taux de réponse est plutôt bon, environ 40 %, mais les effets secondaires demeurent très importants. Évidemment, l’ensemble de données est réduit, probablement à peine 10 patients, donc nous n’en sommes qu’au tout début. Désormais, la question est de savoir si un ou plusieurs de ces médicaments arriveront à trouver cet équilibre entre efficacité et toxicité, et si les essais cliniques pourront se poursuivre.

 

En ce qui concerne les mutations du gène ALK, soit environ 4 % des cancers du poumon, l’ASCO nous a présenté un certain nombre d’informations. Nous avons appris qu’associer l’immunothérapie à un ITK, en se disant que s’il y a deux ingrédients dans le réfrigérateur, autant essayer de les combiner pour voir si cela permet d’obtenir un repas étoilé, est probablement une mauvaise idée. Les mutations du gène ALK ne répondent pas à l’immunothérapie, c’est-à-dire aux antagonistes de PD-1 ou PD-L1 dont on parle beaucoup, et lorsque les deux traitements sont combinés, non seulement cela ne permet pas d’obtenir une efficacité supplémentaire comparativement à un ITK seul, mais en plus la toxicité est bien plus significative (transaminases élevées, pneumonite). Cette association est donc à éviter.

 

Bonne nouvelle, cependant : bon nombre des inhibiteurs de l’ALK démontrent une activité tellement significative que nous pouvons désormais espérer contrôler le cancer du poumon au stade avancé pendant des années chez certaines personnes. Dans une mise à jour de l’étude ALEX, portant sur un traitement de première intention par crizotinib, un inhibiteur de l’ALK de première génération, comparativement à un traitement par alectinib, un inhibiteur de l’ALK de deuxième génération, la survie sans progression médiane avec l’alectinib est désormais de 34,8 mois. Cela représente donc près de trois ans de contrôle de la maladie avec un seul médicament, dans le contexte d’une maladie métastatique de stade IV.

 

Les traitements de deuxième intention ont également connu quelques avancées. Le lorlatinib a permis d’obtenir une survie sans progression d’environ 11 mois après le crizotinib. Quant au brigatinib, il a permis d’obtenir une survie sans progression médiane de 16 ou 17 mois après le crizotinib. Vous vous demandez peut-être pourquoi je continue à dire « après le crizotinib ». Cela reste important, car même si l’objectif est de débuter le traitement avec l’alectinib, il reste énormément de personnes qui ont déjà démarré un traitement par crizotinib et pour qui tout se passe bien. Elles auront besoin d’options lorsque la maladie progressera.

 

Pour résumer tout cela : nous avons énormément de nouveaux sous-types de cancers du poumon à explorer et, d’autre part, plusieurs avancées des traitements des sous-types existants. J’espère que mon intervention vous a intéressés. »