Commentaire d’expert – L’immunothérapie dans le cadre du cancer colorectal avec MSI : quels patients en retirent un bénéfice ?


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Commentaire sur  Le DT et al. Étude de phase II, menée en ouvert, sur le pembrolizumab dans le cancer colorectal métastatique réfractaire au traitement avec une instabilité microsatellitaire élevée/déficience du système de réparation des mésappariements : KEYNOTE-164. J Clin Oncol. 14 novembre 2019:JCO1902107. doi: 10.1200/JCO.19.02107. PMID: 31725351 1 par le Professeur Dr R.-D. Hofheinz, directeur du département de traitement ambulatoire au Centre interdisciplinaire du cancer, Hôpital universitaire de Mannheim, Université d’Heidelberg, Allemagne.

Dans les tumeurs, la déficience du système de réparation des mésappariements survient de deux manières : soit à cause de défauts héréditaires au niveau des lignées germinales des gènes de réparation des mésappariements, soit à la suite d’une inactivation sporadique des deux allèles d’un gène de réparation des mésappariements due à des mutations somatiques ou à un silençage épigénétique. Dans les deux cas, ces tumeurs présentent des centaines ou des milliers de mutations. Il y a quatre ans et demi, Le et ses collègues ont été les premiers à tester l’hypothèse selon laquelle ces tumeurs pourraient répondre aux inhibiteurs de points de contrôle. 2 Dans l’étude pivot qu’ils ont menée, 9 des 17 patients lourdement prétraités évaluables, présentant des tumeurs avec une instabilité microsatellitaire élevée (Microsatellite Instability-High, MSI-H)/déficience du système de réparation des mésappariements (Mismatch Repair-Deficient, dMMR), ont répondu au pembrolizumab. Depuis, plusieurs essais sont venus confirmer cette conclusion dans les tumeurs avec MSI. Sans surprise, une bonne partie des recherches portant sur les inhibiteurs de points de contrôle dans le cadre des tumeurs avec MSI se concentrent sur le cancer colorectal métastatique (CCRm).

Les résultats à long terme de l’étude KEYNOTE-164 ont été publiés il y a peu. Cette étude composée de deux cohortes a recruté des patients atteints d’un CCRm avec MSI-H/dMMR prétraité afin de leur administrer une dose de 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. 1 Au total, 14 patients présentaient des mutations de BRAF. Le taux de réponse était de 33 % chez les patients prétraités par au moins 2 lignes de traitement (cohorte A ; n = 61 patients) ou au moins 1 ligne de traitement (cohorte B ; n = 63). Des réponses ont également été observées dans les tumeurs présentant des mutations de BRAF (6/14 ; 43 %). Après une durée médiane de suivi de 31 mois (cohorte A) et de 24 mois (cohorte B), un bénéfice à long terme a été observé : le taux de SSP à 2 ans était de 31 % et de 37 %, respectivement. Les lignes de traitement antérieures administrées dans la cohorte A et dans la cohorte B se rejoignent en grande partie. Cependant, lorsque l’on cumule les taux de réponse selon le nombre de lignes de traitement antérieures, un taux de réponse de 30 % (9/30) a été observé dans le groupe de patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure, de 42 % (29/48) chez ceux ayant reçu deux lignes de traitement antérieures, et de 26 % (12/46) chez ceux ayant reçu trois lignes de traitement antérieures ou plus. L’interprétation de l’auteur, selon laquelle un traitement bloquant la protéine 1 de mort cellulaire programmée (Programmed Cell Death Protein 1, PD-1) pourrait être plus efficace dans le cadre d’une ligne de traitement plus précoce, n’est pas clairement appuyée par les données de réponse présentées. Bien que la survie médiane soit de 31,4 mois dans la cohorte A, elle n’a pas été atteinte dans la cohorte B. Des événements indésirables émergeant du traitement (EIT) de grades 3–4 ont été rapportés chez 18 patients sur 123. Aucun EIT fatal n’a été observé. Des événements indésirables d’origine immunologique et des réactions à la perfusion de grades 3–4 ont été rapportés chez 6 patients, à savoir : pancréatite (n = 2), pneumopathie inflammatoire (n = 2), hépatite (n = 1), colite (n = 1), toxicité cutanée (n = 1) et pneumopathie inflammatoire (n = 1).

Dans le résumé de l’étude, les auteurs indiquent, à raison, que l’étude KEYNOTE-164 confirme que le pembrolizumab permet d’obtenir un bénéfice clinique durable chez les patients atteints d’un CCRm avec MSI-H/dMMR préalablement traité. À titre de comparaison, dans le cadre de l’étude CheckMate 142, les patients atteints d’un CCRm avec MSI-H/dMMR prétraité qui avaient reçu un traitement par nivolumab en monothérapie après au moins 1 ligne de traitement préalable ont obtenu un taux de réponse de 31 % et un taux de survie à 1 an d’environ 70 %. 3 En conséquence, bien que les inhibiteurs de points de contrôle n’aient pas encore été autorisés par l’Agence européenne des médicaments, ces médicaments constituent une alternative thérapeutique précieuse pour les patients atteints d’un CCRm avec MSI-H/dMMR et d’autres tumeurs.

Cependant, malgré d’excellents taux de réponse et de contrôle de la maladie à long terme, plusieurs questions importantes subsistent. Pour commencer, il est important de noter que le taux de progression au niveau de la tumeur primitive était compris entre 26 % et 46 % dans les deux études. 1,3 Les données préliminaires concernant les patients atteints d’un CCRm avec MSI-H/dMMR ayant reçu un traitement de première intention par nivolumab dans une autre cohorte de l’étude CheckMate 142 révèlent que 16 % des patients ont présenté une progression au niveau de la tumeur primitive. 4 Ces données soulignent la nécessité d’identifier d’autres biomarqueurs, en plus de MSI-H/dMMR, afin de limiter le nombre de patients exposés à des inhibiteurs de points de contrôle au lieu de schémas chimiothérapiques potentiellement actifs. Cette observation est particulièrement vraie pour les patients devant recevoir des inhibiteurs de points de contrôle dans le cadre de lignes de traitement plus précoces, lorsque d’autres options thérapeutiques sont disponibles. Récemment, Schrock et ses collègues ont suggéré que la charge mutationnelle tumorale (CMT) pourrait faire office de biomarqueur supplémentaire. 5 Dans une cohorte de 22 patients atteints d’un CCRm et traités par inhibiteurs de points de contrôle, il a été rapporté qu’un seuil de 37–41 mutations/Mb pour la CMT permettait de distinguer les répondeurs des non-répondeurs. Bien que l’ensemble des 13 patients présentant une CMT supérieure à ce seuil ait obtenu un bénéfice à long terme, 6 des 9 patients présentant une CMT inférieure à ce seuil ont présenté une progression au niveau de la tumeur primitive. Il est évident qu’en l’absence de consensus concernant la manière de déterminer la CMT et les seuils à utiliser, des recherches supplémentaires sont nécessaires. Par ailleurs, on ne sait pas encore si des associations d’inhibiteurs de points de contrôle (par ex., nivolumab/ipilimumab) doivent être privilégiées. 6 En outre, les inhibiteurs de points de contrôle ont également permis d’induire des réponses et un contrôle de la maladie à long terme chez des patients atteints d’un CCRm avec MSI-H/dMMR porteur de la mutation BRAF V600E. Étant donné les nouvelles alternatives de traitement qui se profilent à l’horizon pour ces patients (c.-à-d., l’association encorafénib, binimétinib et cétuximab) 7 , on peut se demander quel schéma thérapeutique doit être privilégié.

Enfin, on attend avec impatience les résultats de l’étude KEYNOTE-177 (NCT02563002), qui a comparé un traitement de première intention par pembrolizumab à un traitement de chimiothérapie de référence.