Ces cellules qui déclencheraient la maladie d'Alzheimer... Que dit la recherche ?

  • Dr Bret Stetka

  • Nathalie Barrès
  • Actualités Médicales par Medscape
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Tout a commencé par de nouvelles données génétiques : un gène par-ci, un gène par-là... Finalement, les choses sont devenues plus claires : les scientifiques qui souhaitent trouver un remède à la maladie d'Alzheimer devront se tourner vers le système immunitaire.

Au cours des deux dernières décennies, les chercheurs ont identifié de nombreux gènes impliqués dans diverses fonctions du système immunitaire, et qui pourraient contribuer au développement de la maladie d'Alzheimer. Parmi les principaux suspects figurent ceux qui contrôlent les cellules microgliales, qui font actuellement l'objet d'intenses recherches pour la mise au point de nouveaux médicaments contre la maladie d'Alzheimer.

Les cellules microgliales sont des macrophages, semblables à des amibes parcourant le cerveau à la recherche de lésions et d'agents infectieux. Non seulement elles contribuent à l'élimination des cellules cérébrales mortes ou lésées, mais elles engloutissent aussi littéralement les microbes envahisseurs.

Dans un cerveau normal, la bêta-amyloïde est éliminée par notre système lymphatique via la microglie. Il arrive cependant qu'elle s'accumule, partiellement à cause de certaines mutations génétiques. D'autres causes possibles de cette accumulation tiennent dans les traumatismes cérébraux ou dans l'altération de la fonction microgliale.

Tout le monde s'accorde sur un point : dans la maladie d'Alzheimer, un excès de substance amyloïde s'accumule entre les neurones cérébraux et dans les vaisseaux qui alimentent le cerveau. Lorsque la substance amyloïde commence à bloquer les réseaux neuronaux, elle déclenche l'accumulation de la protéine tau à l'intérieur de ces neurones. La présence de cette protéine active les cellules microgliales et d'autres mécanismes immunitaires, entraînant une réponse immunitaire inflammatoire qui, selon de nombreux spécialistes, finit par compromettre le fonctionnement cérébral dans la maladie d'Alzheimer.

 

Deux gènes particuliers

À ce jour, près d'une douzaine de gènes impliqués dans les fonctions immunitaire et microgliale ont été associés à la maladie d'Alzheimer. Le premier est le CD33, identifié en 2008. « Lorsque nous l'avons découvert, j'ai couru jusqu'au bureau de mon collègue pour lui dire qu'il devait absolument voir ça », se rappelle Rudolph Tanzi, le neuroscientifique de Harvard qui a dirigé les recherches sur le gène CD33. Cette découverte a été désignée par le magazine Time comme l'une des principales percées médicales de l'année 2008. « Cela nous amusait, car ils ignoraient que nous n'avions aucune idée sur la fonction de ce gène », plaisante-t-il. Au fil du temps, les recherches menées par Rudolph Tanzi et son équipe ont révélé que le CD33 est une sorte d'interrupteur qui active les cellules microgliales au sein d'un processus inflammatoire. « Dès ce moment, nous avions pratiquement tout compris sur le plan de la génétique en jeu », a ajouté Rudoph Tanzi.

Normalement, les cellules microgliales reconnaissent les motifs moléculaires associés aux microbes et aux dommages cellulaires comme des éléments indésirables, avant de les phagocyter. Rudolph Tanzi pense que ces cellules perçoivent tout signe de lésion cérébrale comme une infection, ce qui les rend hyperactives. « Une grande partie de notre système immunitaire a évolué il y a plusieurs centaines de milliers d'années. À l'époque, notre espérance de vie était beaucoup plus courte, et la majorité des humains ne vivaient pas assez longtemps pour développer une démence ou les lésions neuronales qui l'accompagnent. Notre système immunitaire 'suppose' donc que toute altération du tissu cérébral est due à un microbe, et non à la démence. Les cellules microgliales réagissent de manière agressive, nettoyant la zone pour empêcher la propagation de l'infection. Comme si elles se disaient : 'Nous ferions mieux d'éliminer cette partie du cerveau qui est infectée, même si elle ne l'est pas.' Cela entraine une neuroinflammation, et c'est le gène CD33 qui déclenche cette réponse. Les cellules microgliales passent alors de la fonction de concierge à celle de tueuse. »

 

Freiner la microglie hyperactive

Si on considère CD33 comme le yin, le gène appelé TREM2 peut l'être comme le yang. Découvert quelques années après CD33, TREM2 freine l'activation des cellules microgliales, les ramenant à leur rôle d'agent de nettoyage cellulaire.

Le neurologue David Holtzman (Université Washington, à Saint-Louis), qui étudie cet autre gène, convient que là où l'on trouve de l'amyloïde, de la protéine tau ou des neurones morts, on trouve également des cellules microgliales, prêtes à s'activer et à faire le ménage. « Au début, beaucoup de gens pensaient que ces cellules réagissaient à la maladie d'Alzheimer et qu'elles n'étaient pas nécessairement la cause de la maladie. »

C'est la découverte de TREM2, dans la foulée de CD33, qui a vraiment fait évoluer la pensée, en partie parce que ce gène est impliqué dans la production d'une protéine que l'on ne trouve dans le cerveau qu'au niveau de la microglie. « Nous sommes nombreux à avoir immédiatement dit 'Regardez, il y a maintenant un facteur de risque qui n'est exprimé que dans la microglie.' Il se peut donc que les cellules immunitaires innées jouent un rôle important dans la pathogenèse de la maladie. »

David Holtzman considère l'activation de la microglie dans la démence imminente comme une arme à double tranchant. Au début, les cellules microgliales éliminent l'amyloïde indésirable pour préserver la santé du cerveau. Mais une fois que l'amyloïde et la protéine tau accumulées ont fait suffisamment de dégât, la neuroinflammation qui accompagne l'activation microgliale fait plus de mal que de bien : les neurones meurent en masse et la démence s'installe.

 

Tous les chercheurs ne sont pas convaincus

Serge Revist est professeur au département de médecine moléculaire de la faculté de médecine de l'Université Laval, à Québec. Sur la base des recherches menées par son laboratoire, il pense que si une activité immunitaire déficiente est impliquée dans la maladie d'Alzheimer, elle n'en est pas pour autant la cause première. « Je ne crois pas que ce sont les cellules immunitaires qui causent les dommages : je continue de penser que c'est la bêta-amyloïde elle-même. Dans nos études sur la souris, nous n'avons jamais observé que les cellules immunitaires étaient directement responsables de la mort neuronale. » Il pense toutefois que la microglie pourrait ne pas être en mesure de gérer l'excès d'amyloïde qui s'accumule chez certains patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et que le développement de traitements améliorant la capacité de la microglie et du système immunitaire à éliminer la protéine pourrait s'avérer efficace.

 

Des médicaments ciblant la microglie

La cascade biologique qui mène à la maladie d'Alzheimer est complexe. Les variantes génétiques qui influencent l'accumulation et l'élimination de l'amyloïde constituent probablement un facteur important à prendre en compte. Mais l'activité immunitaire causée par une infection en bas âge pourrait également être impliquée, du moins dans certains cas. Cette théorie infectieuse de la maladie d'Alzheimer a été proposée pour la première fois par Robert Moir, un collègue de Rudolph Tanzi aujourd'hui décédé. Son équipe a pu prouver que l'amyloïde elle-même est antimicrobienne et qu'elle a évolué pour nous protéger des agents pathogènes, mais qu'elle devient un problème lorsqu'elle est trop active et agrégée. Il en va de même pour la microglie, avec des cellules dont l'excès d'activité pourrait être en grande partie à l'origine de la dégénérescence cérébrale observée dans la maladie d'Alzheimer.

En théorie, si un traitement pouvait par exemple diminuer l'activité de CD33 ou augmenter celle de TREM2, les médecins pourraient être en mesure de ralentir voire d'arrêter la progression de la démence. Au lieu de s'attaquer à l'accumulation d'amyloïde (le mécanisme à l'origine de l'échec de tant de médicaments expérimentaux contre la maladie d'Alzheimer), un traitement qui inhibe la réponse immunitaire à l'amyloïde pourrait être la solution pour traiter la démence.

« Des scientifiques tentent de comprendre comment influencer des gènes comme TREM2 et CD33, diminuer la quantité d'amyloïde et agir sur les conséquences en aval de la protéine », explique David Holtzman.

Il semble que dans de nombreux cas, la forme la plus courante d'une démence pourrait être due à une cellule immunitaire bien intentionnée mais qui fait des siennes. « Je pense que pratiquement tous les chercheurs vous le diraient », avance Rudolph Tanzi. « Je suis convaincu que la maladie d'Alzheimer ne peut pas se développer sans activation microgliale. »

Cet article a été écrit par Dr Bret Stetka, initialement publié sur Medscape.com le 31 janvier 2022, et traduit par Medscape France.