CART-T et ciseaux moléculaires : une approche de pointe contre le cancer

  • Foy SP & al.
  • Nature

  • Caroline Guignot
  • Résumé d’articles
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À retenir

  • Un essai clinique de phase 1 preuve de concept a montré qu’il était possible de combiner l’approche CAR-T (Chimeric Antigenic Receptor - T) et l’édition génomique par Crispr-Cas9 pour modifier les lymphocytes T de patients atteints de tumeurs solides et améliorer le contrôle de leur maladie.
  • De nouveaux essais cliniques doivent maintenant être conduits en injectant des concentrations supérieures de cellules T, et sur des durées plus longues.

Une combinaison d’approches innovantes

Les cellules T sont théoriquement capables de repérer des récepteurs spécifiques des tumeurs solides, liés à leurs mutations, mais la multitude d’antigènes présents à leur surface rend insuffisante l’efficacité du système. Dans cette étude, l’idée est de combiner cellules CAR-T et édition génomique : les cellules CAR-T sont des cellules T issues de patients et modifiées génétiquement in vitro pour y introduire un gène codant pour un récepteur antigénique chimérique, spécifique de la tumeur. Une fois ces cellules amplifiées et réintroduites chez le patient, elles favorisent l’activation de la réponse immunitaire antitumorale. Mais au lieu d’introduire le gène spécifique par la voie habituelle du vecteur viral recombinant, les chercheurs ont utilisé la technique d’édition génétique offerte par les ciseaux moléculaires Crispr-Cas9 : ils ont ainsi pu insérer jusqu’à trois gènes codant pour des récepteurs spécifiques de la tumeur de chaque patient.

Des réponses chez 5 des 16 patients

Les chercheurs ont conduit une étude clinique chez 16 patients adultes atteints de tumeurs solides (mélanome, cancer du sein, cancer bronchique, colorectal, ovarien…) en progression après au moins une ligne de traitement, et sans alternative curative disponible. Une analyse génomique a permis d’identifier chez chacun les gènes surexprimés spécifiquement par les cellules tumorales et envers lesquelles les cellules T des patients étaient capables de réagir efficacement. Une fois la méthode Crispr-Cas9 utilisée, les cellules ont été réinjectées aux patients, qui devaient poursuivre leurs traitements habituels. Une lymphodéplétion était aussi obtenue pharmacologiquement pour permettre l’expansion des cellules T modifiées. Vingt huit jours après la perfusion, 11 patients ont vu leur maladie progresser et cinq avaient une maladie stable dont deux ont même observé une réduction de la masse tumorale. Deux ont présenté des effets indésirables potentiellement liés au traitement. De nouvelles études mettant notamment en œuvre des doses plus élevées de cellules T sont désormais envisagées.

Financement

L’étude a été financée par PACT Pharma.