CARMELINA : sécurité cardiovasculaire de la linagliptine

Pourquoi cette étude a-t-elle été menée ?

Depuis 2008, les Autorités de Santé européennes et américaines demandent à ce que la sécurité cardiovasculaire des nouveaux anti-hyperglycémiants soit prouvée par des études de non-infériorité versus placebo lors de leur mise sur le marché. Bien que la sécurité cardiovasculaire des iDPP-4 ait été démontrée, les études précédentes ont inclus un nombre limité de sujets à très haut risque cardiovasculaire et ayant concomitamment un risque cardiovasculaire élevé et une maladie rénale chronique, d’où l’intérêt de cette étude portant sur près de 7.000 sujets.

Méthodologie

CARMELINA (The Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin) est une étude internationale et multicentrique de non-infériorité, randomisée, contrôlée versus placebo. Elle a été menée chez des sujets diabétiques de type 2, ayant une HbA1c entre 6,5 et 10,0%, à haut risque cardiovasculaire (antécédent de maladie vasculaire, ratio albumine urinaire/créatinine (RACU) >200mg/g), ayant un risque rénal élevé (réduction du DFGé et ayant une micro- ou macroalbuminurie). Les patients en insuffisance rénale chronique terminale ont été exclus. Les individus inclus ont été randomisés entre un groupe linagliptine 5 mg, une fois par jour (n=3.494) et un groupe placebo (n=3.485), tous deux administrés en plus des soins usuels standards. D’autres anti-hyperglycémiants pouvaient être ajoutés si besoin et en accord avec les recommandations locales.

Principaux résultats

Au total, 6.979 sujets (âge moyen 65,9 ans, débit de filtration glomérulaire estimé (DFGé) 54,6 mL/min/1,73m², et 80,1% des sujets avaient un RACU >30mg/g) ont reçu au moins une dose de traitement et 98,7% ont terminé l’étude. 

Parmi les patients inclus, 57% avaient une maladie cardiovasculaire établie, 74% une insuffisance rénale (IR), 33% à la fois une MCV et une IR et 15,2% un DFGé inférieur à 30 mL/min/1,73m².

Au cours du suivi moyen de 2,2 ans, le critère principal d’évaluation est survenu chez 12,4% des sujets sous linagliptine et 12,1% des sujets sous placebo, soit une différence d’incidence absolue de 0,22 [-0,52 à 0,97]/100 patients-années (hazard ratio (HR) 1,02 [0,89-1,17], p<0,001). La non-infériorité était atteinte car la valeur de la borne supérieure de l’intervalle de confiance (1,7) était inférieure à 1,3 (limite fixée dans le protocole).

Sur l’ensemble des patients, 77,2% du groupe linagliptine et 78,1% du groupe placebo ont eu des effets indésirables, 29,7% sous linagliptine et 29,4% sous placebo ont eu des hypoglycémies et 0,3% et 0,1% respectivement ont eu un événement de pancréatite aigüe confirmée.

Le critère composite secondaire d’évaluation concernant la fonction rénale (première occurrence d'un des événements suivants : confirmation d’une IR chronique terminale, décès du fait d’une IR chronique, diminution soutenue du DFGé d’au moins 40% par rapport à l’inclusion) n’était pas significativement différent entre les deux groupes (9,4% sous linagliptine et 8,8% sous placebo, soit une différence de taux d’incidence de 0,22/100 patients-années [-0,52 à 0,97]), HR non significatif).

Principales limitations

Bien que la population recrutée soit particulièrement à haut risque cardiovasculaire et rénale, 38% des participants n’avaient pas de diminution du DFGé. La durée de l’essai reste courte pour les critères évalués.

Financement

Étude financée par Eli Lilly.