Cancer rénal : les combinaisons thérapeutiques complexifient la prise en charge des toxicités

Si les évènements indésirables liés à l’usage de ces traitements en monothérapie sont bien connus et maîtrisés des praticiens, en revanche, la gestion des toxicités liées à un usage en combothérapie reste plus délicate. 

Quelques points clés concernant la gestion des toxicités liées aux combinaisons ITK/immunothérapie ou double immunothérapie

Cette prise en charge s’appuie sur la prévention et l’anticipation des toxicités spécifiques à chaque traitement, ce qui nécessite de bien les connaître, de les rechercher par des examens cliniques et paracliniques appropriés et de les traiter et/ou d’arrêter le traitement concerné, puis de suivre leur évolution jusqu’à résolution.

Dans cet article, les auteurs mentionnent que « Les toxicités les plus difficiles à gérer semblent être celles liées aux associations nivolumab/ipilimumab et ITK/anti-PD-1. », et précisent que « Les données du comité iTOX de l’Institut Gustave Roussy montrent que les toxicité de grade ≥3 apparaissent dans l’ordre décroissant suivant : double immunothérapie associant anti-PD-(L)1 et anti-CTLA-4, puis les combinaisons ITK/anti-PD-L1/anti-CTLA-4, puis les combinaisons ITK/anti-PD-L1, suivie des monothérapies par anti-PD-1 et anti-PD-L1. »

La zone critique de toxicité liée aux ITK est précoce, dans les deux premières semaines globalement. Celle des immunothérapies se situe en valeur médiane autour de dix semaines de traitement. Cependant, ces dernières peuvent être précoces, tardives, voire survenir après l’arrêt du traitement. Une surveillance attentive dans le temps est donc nécessaire.

Il faut retenir qu’en général, la prise en charge est orientée par le grade de la toxicité et doit s’adapter à l’association considérée. La survenue d’une toxicité sous ITK/immunothérapie doit faire envisager l’interruption des deux molécules dès le grade 2. La survenue d’une toxicité à distance de l’administration d’une immunothérapie (qui se fait toutes les deux ou trois semaines) conduira à arrêter seulement l’ITK dans un premier temps, puis à réévaluer la situation quelques jours après. Les demi-vies d’élimination sont utiles pour considérer la durée de l’effet indésirable. L’effet de l’immunothérapie étant plus prolongé que celui des ITK, de fait, une amélioration rapide des symptômes (48-72h) sans prescription de corticoïdes suggère une toxicité liée à l’ITK. Si l’ITK a bien été incriminé, après résolution de l’effet indésirable, sa réintroduction est possible en réduisant éventuellement la dose tout en poursuivant l’immunothérapie selon le schéma initial. En revanche, en cas d’imputabilité à l’immunothérapie, une corticothérapie sera généralement nécessaire. La reprise de l’immunothérapie après résolution de l’effet indésirable, dépendra du type de toxicité, de sa gravité, et de l’absence de contre-indication. Certaines toxicités potentiellement fatales (cardiaques ou neurologiques) nécessitent une interruption précoce de l’association dès le grade 1, l’hospitalisation et la mise en route d’une corticothérapie. En revanche, une toxicité endocrinienne (dysthyroïdie par exemple) n’amène pas à l’interruption de la combinaison, mais est prise en charge parallèlement (substitution thyroïdienne en l’occurrence).