Cancer bronchique non à petites cellules : une cible immunothérapeutique pourrait satisfaire un besoin non satisfait

« Nous avons constaté un taux de réponse très encourageant. Des réponses ont été observées avec tous les statuts de PD-L1 », explique le Dr Wade Iams, du Centre médical de l’Université Vanderbilt (Vanderbilt University Medical Center) à Nashville, dans le Tennessee.

« L’étude n’incluait pas de manière disproportionnée des patients avec un niveau élevé d’expression de PD-L1. Nous avions une bonne répartition entre les trois groupes typiques observés dans le cadre du traitement [du CBNPC]. Pour tous les types histologiques, épidermoïdes comme non épidermoïdes, la durée médiane de la réponse était de près de 22 mois. Ces résultats sont très encourageants, comparativement à ceux des témoins historiques », ajoute-t-il.

L’eftilagimod alpha est une forme soluble de la protéine LAG-3, qui stimule les cellules présentatrices d’antigènes et les lymphocytes T CD8+ en agissant sur les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II. Il supprime l’activation des lymphocytes T et a donc le potentiel de stimuler l’effet du traitement anti-protéine 1 de mort cellulaire programmée (Programmed cell Death-1, PD-1).

Ce médicament marque une rupture par rapport aux autres médicaments, qui sont des antagonistes de LAG-3. Ces traitements perturbent l’interaction entre LAG-3 à la surface des lymphocytes T activés et les molécules du CMH de classe II à la surface des cellules dendritiques au repos, qui atténuerait autrement la réponse immunitaire dans le microenvironnement tumoral. Pour sa part, LAG-3 (ou l’eftilagimod alpha) interagit avec le CMH de classe II à la surface des cellules dendritiques activées et des monocytes pour stimuler la production de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques. L’action de ces lymphocytes peut alors être davantage intensifiée par l’action en aval du pembrolizumab.

Cet essai de phase II comprenait trois parties : Dans la partie A, 114 patients atteints d’un CBNPC ont reçu l’association eftilagimod alpha et pembrolizumab en traitement de première intention. La partie B a évalué l’association chez 36 patients qui étaient résistants aux traitements anti-PD-1/PD-L1. La partie C incluait 39 patients atteints d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou ayant préalablement reçu une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont reçu un traitement combiné pendant une durée maximale de 1 an, puis du pembrolizumab en monothérapie pendant une durée maximale d’un an supplémentaire.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était une comparaison du taux de réponse globale (TRG) avec les témoins historiques ; un taux d’au moins 35 % était considéré comme un succès. Dans le cadre de l’analyse en intention de traiter de la population naïve de traitement atteinte d’un CBNPC, le TRG était de 39,5 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 30,5–49,1 %), et la survie sans progression intermédiaire médiane était de 6,9 mois (IC à 95 % : 4,9–9,3). Chez les 40 patients ayant présenté une réponse, la durée médiane de celle-ci était de 21,6 mois (IC à 95 % : 17,3–30,0). Le TRG était similaire entre les sous-types épidermoïdes et non épidermoïdes.

Lors de la présentation des résultats, le Dr Iams a indiqué que 75 % des participants présentaient un taux d’expression de PD-L1 inférieur à 50 %. Le TRG le plus élevé était de 55 % dans le groupe avec une expression de PD-L1 supérieure à 50 %, puis de 44,7 % dans le groupe avec une expression de PD-L1 comprise entre 1 % et 49 %, et de 31,1 % dans le groupe avec une expression de PD-L1 inférieure à 1 %. Selon le Dr Iams, ce taux de réponse est « très impressionnant » pour le groupe avec un faible niveau d’expression de PD-L1. La survie sans progression intermédiaire médiane suivait une tendance similaire, avec des valeurs de 11,4 mois, 8,3 mois et 4,2 mois, respectivement.

Interrogé sur l’efficacité au sein des sous-groupes, le Dr Iams a souligné que d’autres agents immunostimulants ont démontré une amélioration progressive avec tous les niveaux d’expression de PD-L1, ce qui est similaire aux résultats de la présente étude. « Mon opinion personnelle concernant l’efficacité du traitement chez les patients présentant un faible niveau d’expression de PD-L1 est, en partie, que PD-L1 est un biomarqueur imparfait. Nous savons qu’il existe une hétérogénéité tumorale, et peut-être qu’elle n’est pas pleinement représentative d’une évaluation au niveau d’un seul site, mais d’une combinaison, et nous avons pu constater cela chez des patients atteints [d’un CBNPC] traités par des agents anti-PD-L1 et anti-CTLA-4 avec une efficacité accrue chez les patients présentant un faible niveau d’expression de PD-L1. Ces stratégies d’immunothérapie combinée pourraient donc être particulièrement adaptées aux patients présentant un faible niveau d’expression de PD-L1 », conclut le Dr Iams.

L’étude a été financée par Immutep et MSD.

L’article a été adapté de sa forme originale, rédigée par Jim Kling et parue sur MDedge.com, qui fait partie du réseau professionnel Medscape.