BPCO : l’ensifentrine, premier d’une nouvelle classe thérapeutique

Pourquoi est-ce important ?

Les traitements actuels de la BPCO restent insatisfaisants pour certains patients dont la maladie échappe au contrôle. L'ensifentrine est un inhibiteur expérimental de PDE4 et de PDE3 qui a été développé pour pallier les difficultés rencontrées avec le roflumilast (anti-PDE4). Cette molécule a des propriétés anti-inflammatoires et bronchodilatatrices spécifiques. Les études synthétisées dans cette publication correspondent à deux des études pivots du programme ENHANCE visant à démontrer son efficacité et son innocuité.

Méthodologie

ENHANCE-1 et ENHANCE-2 sont deux études multicentriques de phase 3, randomisées en double aveugle versus placebo. Les patients qui ont été inclus dans l’étude devaient être âgés de 40 à 80 ans et être atteints de BPCO symptomatique modérée à sévère. Ils devaient avoir un VEMS post-bronchodilatateur compris entre 30 et 70% de la valeur normale prédite et un rapport VEMS/capacité vitale forcée <0,7 avec des antécédents de tabagisme important (>10 paquets-années). Ils pouvaient être sous β2-mimétique à courte ou longue durée d'action (LABA et LAMA respectivement) seul ou associé aux corticostéroïdes inhalés (CSI). Après une période de screening puis la randomisation, les patients ont été randomisés (5:3) entre l'ensifentrine 3mg inhalé ou un placebo 2/j pendant 24 semaines, un sous-groupe de l'étude ENHANCE-1 ayant été randomisé (3:1) pour 48 semaines. Le critère principal d'évaluation était l’aire sous courbe (AUC) du VEMS après inhalation (sur 12 heures). Le critère secondaire était la fréquence des exacerbations.

Principaux résultats

ENHANCE-1 et ENHANCE-2 ont inclus respectivement 760 patients, dont 84,5% ont terminé l'essai (de façon comparable dans chaque bras), et 789 patients, dont 77,3% ont terminé l'essai, avec un taux d’arrêt supérieur dans le groupe placebo, principalement pour cause de Covid-19.

Le VEMS à l’inclusion était de 52% et 51%, respectivement dans chacune des deux études, ceux qui étaient sous LABA ou sous LAMA étant respectivement à 69% et 55%, et ceux sous CSI étant à 21% et 15% respectivement. Enfin, ils avaient été respectivement 26% et 21% à avoir eu une exacerbation dans les 15 mois précédant l’inclusion.

Dans le groupe ensifentrine, l’amélioration moyenne de l’AUC du VEMS à la semaine 12 était de 87 mL [55-119] dans ENHANCE-1 et de 94 mL [65-124] dans ENHANCE-2 (p<0,001 pour les deux). L’amélioration du VEMS de pointe à la semaine 12 était également supérieure par rapport aux patients sous placebo (147 [111- 183] et 146 ml [113-179] respectivement, p<0,001 pour les deux). Cette amélioration a été observée dès la première semaine de traitement et s’est maintenue tout au long de l’étude.

À 24 semaines, l'ensifentrine a réduit le taux annualisé d'exacerbations modérées/sévères de 36% selon ENHANCE-1 (rapport des taux 0,64 [0,40-1,00], p=0,050) et de 44% sur 48 semaines (0,56 [0,32-1,00], p=0,052), avec un délai avant premier événement prolongé par rapport au groupe placebo. Ce taux a aussi été réduit de 43% sous ensifentrine dans ENHANCE-2 versus placebo (RR 0,57 [0,38-0,87], p=0,009), de même que le délai avant la première exacerbation (HR 0,58 [0,38-0,87], p=0,009).

La tolérance était globalement bonne avec un taux d’évènements indésirables, principalement gastrointestinaux, comparable entre les deux groupes dans chacune des études.

Financement

L’étude a été sponsorisée par Verona Pharma.