Booster l’immunité innée pour mieux combattre les germes résistants, ou comment dépasser l’antibiorésistance

  • Matarazzo L et al.
  • Front Immunol
  • 9 avr. 2019

  • Par Agnès Lara
  • Actualités Médicales
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À retenir

  • Dans un modèle de souris d’infection respiratoire à Streptococcus pneumoniae, l’administration intranasale de flagelline en plus d’un traitement antibiotique par amoxicilline ou par sulfaméthoxazole/triméthoprime, permet d’obtenir un effet antibactérien synergique par rapport au traitement antibiotique seul.
  • Cet effet synergique est également observé dans un contexte hautement inflammatoire en lien avec une infection par des souches présentant de multiples résistances aux antibiotiques.
  • La flagelline agit en stimulant l’immunité innée locale dépendante du récepteur Toll-like 5 et favorise ainsi une activité antibactérienne à large spectre.

 

Dans un contexte d’antibiorésistance grandissante, les chercheurs explorent de nouvelles approches thérapeutiques, et notamment la possibilité de stimuler l’immunité innée de l’hôte en ciblant les récepteurs Toll-like (TLR). La flagelline, un composant des flagelles bactériens, est un agoniste naturel des TLR5 qui a montré un effet protecteur dans des modèles animaux exposés à des pathogènes lorsqu’elle était administrée au niveau de l’épithélium des voies respiratoires, permettant d’améliorer l’efficacité des antibiotiques. Mais sa capacité à stimuler le système immunitaire a été encore peu caractérisée jusqu’ici. Une équipe de l’INRA a dont misé sur une synergie possible entre flagelline administrée par voie nasale et traitement antibiotique classique et a entrepris de la quantifier dans un modèle murin d’infection respiratoire à Streptococcus pneumoniae.

Un effet synergique sur les bactéries sensibles…

Après avoir déterminé la dose minimum de flagelline à délivrer par voie intranasale pour déclencher une réponse immunitaire optimale dans les voies respiratoires, les chercheurs ont comparé l’effet d’une instillation intranasale de flagelline (2,5µg) seule, d’une administration intragastrique d’amoxicilline (AMX) à doses suboptimales (5µg ou 40µg), ou bien d’une combinaison des deux. D’après le comptage des bactéries viables dans les poumons des animaux testés à 12 heures post-traitement, il est apparu que la flagelline n’avait aucun effet antibactérien en elle-même. L’amoxicilline seule (5µg et 40µg) divisait le nombre de bactéries par respectivement 5 et 7 selon la dose par rapport aux souris non traitées. La combinaison des deux traitements, elle, divisait le comptage bactérien par 10 et 82 fois respectivement pour les deux doses d’AMX, suggérant un effet synergique des deux molécules. Un effet retrouvé en combinant la flagelline avec l’association sulfaméthoxazole/triméthoprime.

… et résistantes à l’amoxicilline

Forts de ces résultats, les chercheurs ont voulu avoir si cet effet de synergie pouvait également s’observer chez des souris infectées par des souches de S. pneumoniae présentant des résistances multiples aux antibiotiques et notamment à l’AMX. Les même tests ont été réalisés sur ce nouveau modèle de souris infectées, avec des doses d’antibiotiques augmentées. Et là encore un avantage a été obtenu avec l’association flagelline/AMX 100µg ou 350µg par rapport à la flagelline seule ou à l’AMX seule. Le nombre de bactéries présentes dans les poumons était réduit de 5,52 à 5,48 fois selon les doses d’AMX. Les chercheurs ont montré dans ce même modèle de « superinfection » que l’immunité innée était stimulée par l’ajout de flagelline. Un résultat étayé par une augmentation des médiateurs de l’inflammation (CCL20, CXCL1 et CXCL2 et TNF) mesurés dans les poumons et le liquide broncho-alvéolaire après 6 heures post-traitement.