Bépirovirsen : un oligonucléotide antisens évalué dans l’hépatite B chronique

  • Yuen MF & al.
  • N Engl J Med

  • Caroline Guignot
  • Résumé d’articles
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À retenir

  • Selon une étude de phase 2b, le bépirovirsen (oligonucléotide antisens anti-VHB) permet d’atteindre une perte de l'AgHBs et de l'ADN-VHB 24 semaines après la fin du traitement chez 9 à 10% des sujets ayant reçu 300 mg/sem durant 24 semaines. Ce taux était comparable que les patients soient ou non traités simultanément par analogues nucléos(t)idiques (AN).
  • Ces chiffres atteindraient 10 et 14% des patients, si les incursions ponctuelles de l'ADN-VHB ou de l’AgHBs au-dessus du seuil de détection étaient tolérés dans le cadre du critère principal : ce phénomène de ‘blip’ est déjà décrit et connu pour l’ADN-VHB après arrêt du traitement par AN et lié à une libération de virions depuis le réservoir hépatique. Ici, le même phénomène pourrait survenir avec l’AgHBs.
  • Le maintien de la réponse fait l’objet de l’étude complémentaire B-Sure. Par ailleurs, d’autres études cliniques sont en cours pour confirmer ces premiers résultats cliniques.

Pourquoi est-ce important ?

L'objectif du traitement de l’hépatite B chronique est la perte de l'antigène de surface (AgHBs), avec ou sans séroconversion (Ac anti-HBs), et un ADN viral indétectable après l'arrêt du traitement. Cependant, en pratique clinique, le nombre de patients négativant les AgHBs est de quelques pourcent chaque année avec les traitements actuels. D’autres traitements sont donc attendus. Parmi eux, le bépirovirsen est un oligonucléotide antisens qui cible notamment les ARNm et ARN prégénomique du VHB. Les données de phase 2a ont montré que son administration hebdomadaire sous-cutanée (SC) permettait une réduction rapide des taux d'AgHBs et chez certains, une perte transitoire après quelques semaines de traitement. Les données de l’étude de phase 2b étaient donc attendues.

Méthodologie

L’étude B-Clear était une étude de phase 2b visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du bépirovirsen à 12 et 24 semaines. Elle a recruté des patients âgés de 18 ans ou plus atteints par une infection chronique à VHB depuis au moins 6 mois, avec un taux d'AgHBs >100 UI/mL. Ils pouvaient être traités par AN (ADN-VHB <90 UI/mL, ALAT 2 fois la normale) ou ne pas être traités par AN (naïf ou arrêt depuis au moins 6 mois, ADN-VHB> 2000 UI/mL, ALAT 3 fois la normale).

Ces patients ont été randomisés (3:3:3:1) entre des administrations SC hebdomadaires de (1) bépirovirsen 300 mg de S0 à S24, (2) bépirovirsen 300 mg de S0 à S12 puis 150 mg de S12 à S24, (3) bépirovirsen 300 mg de S0 à S12 puis placebo de S12 à S24, (4) placebo de S0 à S12 puis bépirovirsen 300 mg de S12 à S24, après doses de charge à J4 et J11 (300 mg dans les groupes 1, 2 et 3, placebo dans le groupe 4). Le suivi a été mené jusqu’à la 55e semaine.

Principaux résultats

Au total, l’étude a pu inclure et analyser les données de 457 patients également répartis entre la prise ou non d’un AN.

Parmi les patients sous AN, ceux qui avaient un taux d’AgHBs et un ADN viral indétectable 24 semaines après la fin du traitement, sans traitement antiviral (critère composite d’efficacité) représentaient 9% dans chacun des groupes de traitement 1 et 2 et 3% dans le groupe 3 contre aucun dans le groupe 4. Parmi les patients qui n’étaient pas sous analogues, le critère composite a été respectivement observé chez 10%, 6%, 1% et 0% de chacun de ces groupes.

Lorsque les augmentations ponctuelles du taux d’AgHBs ou de l'ADN-VHB au dessus de la limite de quantification étaient autorisées, le critère principal était vérifié dans 10% et 14% des groupes traités ou non par AN.

Les participants qui avaient un taux d'AgHBs faible à l’inclusion étaient plus susceptibles de remplir le critère composite principal que ceux ayant un taux élevé au départ,

Les principaux évènements indésirables déclarés ont été des réactions au site d'injection, de la fièvre, de la fatigue et l'augmentation du taux d’ALAT. Ils étaient plus fréquents sous bépirovirsen que sous placebo.

Financement

L'étude a été sponsorisée par GSK.