ASH 2023 – La science derrière le premier traitement CAR-T pour la leucémie aiguë à cellules T

Une patiente atteinte de leucémie à cellules T en rechute a été traitée avec succès par une thérapie CAR-T.

La patiente, Alyssa, 13 ans, originaire de Leicester (Royaume-Uni) avait reçu un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (LLA-T) en 2021. Elle a été traitée par toutes les thérapies conventionnelles actuelles, y compris la chimiothérapie et une greffe de moelle osseuse, sans succès.

Elle a été la première patiente à participer à l’essai clinique TvT et a été admise, en mai 2022, dans l’unité de greffe de moelle osseuse de l’hôpital Great Ormond Street Hospital (GOSH, Londres), pour recevoir des cellules CAR-T provenant d’un donneur volontaire en bonne santé, éditées à l’aide d’une nouvelle technologie d’édition de base mise au point par une équipe de chercheurs du Collège universitaire de Londres (University College London, UCL), dirigée par Waseem Qasim (Institut de la santé de l’enfant Great Ormond Street de l’UCL, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, UCL GOS ICH). Elle a ensuite été dotée d’un récepteur antigénique chimérique (Chimeric Antigen Receptor, CAR) pour permettre aux cellules modifiées de tuer les cellules T malignes.

Au bout de 28 jours, la patiente était en rémission et a reçu une seconde greffe de moelle osseuse pour rétablir son système immunitaire. Aujourd’hui, six mois après la greffe, elle se porte bien chez elle avec sa famille.

Les chercheurs ont présenté ces données lors du congrès annuel de la Société américaine d’hématologie (American Society of Haematology) à la Nouvelle-Orléans, aux États-Unis.

L’utilisation de cellules T éditées par le génome (cellules CAR-T) pour traiter la leucémie à cellules B a été mise en œuvre pour la première fois par la même équipe du GOSH et de l’UCL GOS ICH en 2015, laquelle a récemment fait état d’essais pour les enfants utilisant les techniques CRISPR/Cas9.

Jusqu’à présent, il était difficile de traiter d’autres types de leucémie car les cellules T modifiées finissaient par s’attaquer mutuellement au cours du processus de fabrication en laboratoire.  Plusieurs modifications supplémentaires de l’ADN ont été nécessaires pour générer des banques de cellules CAR-T anti-cellules T « universelles » pour cette étude.

Pour créer ces cellules, les cellules T de donneurs en bonne santé ont été modifiées de quatre façons différentes.

1. Suppression des récepteurs existants afin que les cellules T d’un donneur puissent être mises en banque et utilisées sans être compatibles, ce qui les rend « universelles ».
2. Suppression du marqueur des cellules T CD7 pour éviter l’auto-élimination des cellules T.
3. Suppression de CD52 pour rendre les cellules modifiées invisibles à certains traitements chimiothérapeutiques.
4. Ajout d’un récepteur antigénique chimérique (Chimeric Antigen Receptor, CAR) qui reconnaît le récepteur CD7 des cellules T leucémiques.  Les cellules sont alors armées contre le CD7 et reconnaissent et luttent contre la leucémie à cellules T.

Ces éditions ont été obtenues par l’édition de base, par exemple en modifiant des bases nucléotidiques spécifiques dans le gène de CD7. La modification d’une cytosine à une thymine crée un « codon d’arrêt » qui empêche la machinerie cellulaire de lire les instructions complètes et met fin à la production de CD7.

Les cellules CAR T modifiées cibleront les cellules T présentes dans l’organisme du patient, notamment les cellules T leucémiques. En cas de réussite, le patient reçoit une greffe de moelle osseuse pour restaurer son système immunitaire affaibli. 

Par rapport à d’autres techniques d’édition comme TALENS ou CRISPR/Cas9, la nouvelle approche d’édition de base opère sans provoquer de cassures dans l’ADN, ce qui permet davantage d’éditions, avec moins de risques d’effets indésirables sur les chromosomes. La technique est également étudiée pour tenter de corriger les modifications nuisibles du code de l’ADN dans le cas de diverses maladies héréditaires.