ASH 2022 – De nouvelles données sur le microenvironnement du lymphome ouvrent la voie à une immunothérapie plus efficace

Écotypes et cellules stromales

Le tissu lymphoïde est très riche en diversité cellulaire, tous les types de cellules interagissant les uns avec les autres. Le lymphome coopte le microenvironnement qui perd son architecture et s’assemble en une niche qui fournit des signaux pro-survie et favorise l’évasion immunitaire. Les différents composants du microenvironnement tumoral semblent être assemblés selon des modèles stéréotypés d’abondance relative appelés « écotypes ».

Maher Gandhi, directeur de l’Institut de recherche Mater (Mater Research Institute) à Brisbane en Australie, a présenté des travaux récents montrant que les écotypes sont associés aux résultats des patients et qu’ils peuvent être soumis à une modulation thérapeutique. « Les écotypes du lymphome, c’est-à-dire la manière dont les cellules tumorales se comportent avant la thérapie, sont susceptibles d’avoir un impact sur le comportement après l’immunothérapie cellulaire » a-t-il indiqué. « Les nouvelles technologies, telles que le séquençage de l’ARN à cellule unique (sc-RNA-Seq) et la transcriptomique spatiale, appliquées au MET, peuvent nous aider à concevoir de manière rationnelle l’immunothérapie cellulaire à l’aide de petites molécules, d’anticorps ou de modifications génétiques. »

Les cellules les plus abondantes dans le microenvironnement stromal sont les fibroblastes associés au cancer (FAC). Les FAC co-évoluent avec les cellules du lymphome : alors que les fibroblastes ont des activités de suppression des tumeurs (agissant comme point de contrôle de la prolifération du lymphome), les FAC entièrement reprogrammés offrent un soutien aux cellules tumorales. Leandro Cerchietti, de l’établissement Weill Cornell Medicine (New York), a présenté des données de son groupe montrant que la protéine HSF1 est essentielle au maintien du phénotype pro-tumoral des FAC dans les lymphomes et que la reprogrammation des FAC est modifiée par le vieillissement et la pression des traitements. « Il existe deux façons de cibler le stroma dans le lymphome : rétablir les points de contrôle du microenvironnement ou éliminer les FAC » a-t-il proposé, montrant des données précliniques s’appuyant sur des agents hypométhylants et des inhibiteurs de FGFR1. À l’avenir, nous combinerons probablement des stratégies thérapeutiques ciblant les FAC et les cellules de lymphome pour améliorer l’immunothérapie, en particulier la thérapie cellulaire. »

Cellules immunitaires et cytokines

Il n’est pas clairement établi ce qui détermine les écotypes spécifiques et comment ils évoluent lorsque nous introduisons des cellules CAR-T ou d’autres agents immunomodulateurs, mais des types de cellules spécifiques et leurs activités ont été impliqués dans la résistance aux CAR-T. Frederick Locke, responsable du programme d’immunothérapie cellulaire au Centre de cancérologie Moffitt (Moffitt Cancer Center), à Tampa en Floride, a décrit comment les cellules myéloïdes suppressives influencent la résistance et la toxicité de la thérapie CAR-T dans le lymphome non hodgkinien. « L’inflammation systémique est associée à une diminution de l’efficacité des CAR-T dans le lymphome à grandes cellules B » a-t-il expliqué. « L’inflammation tumorale, caractérisée par des gènes de réponse à l’interféron, entraîne une augmentation de l’expression des ligands des points de contrôle, une infiltration des cellules myéloïdes suppressives et une augmentation des cellules suppressives dérivées des myéloïdes en circulation. Ces caractéristiques entravent l’expansion et l’efficacité des cellules CAR-T ».

Saad Kenderian, de la Clinique Mayo (Mayo Clinic), à Rochester, dans l’État du Minnesota, a décrit plus en détail les stratégies visant à inhiber les cellules myéloïdes suppressives. Dans des modèles précliniques, l’inhibition de l’axe du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) a amélioré l’efficacité de la thérapie CAR-T et empêché sa toxicité. L’essai de phase 1/2 ZUMA-19 a démontré la sécurité d’emploi de l’association de cellules CAR-T CD19 avec un anticorps monoclonal anti-GM-CSF humain dans le lymphome à grandes cellules B. « Nous avons identifié l’IL-4 comme un régulateur clé du fonctionnement des cellules CAR-T à l’aide de plusieurs modèles indépendants » a-t-il déclaré pour finir. « L’IL-4 induit un état de dysfonctionnement des cellules CAR-T qui est caractérisé par une signature transcriptionnelle d’épuisement ». Cette cytokine pourrait représenter une autre cible pour améliorer l’efficacité de l’immunothérapie.