ASCO 2023 - La lumière au bout du tunnel pour le cancer du sein ER+

Des experts européens ont discuté des avancées actuelles en matière de traitement du cancer du sein ER+ lors du congrès annuel 2023 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) dans une session intitulée "Managing a Long and Winding Road : ER-Positive Breast Cancer". 

Inhibiteurs de CDK4/6

La croissance du cancer du sein ER+ dépend de l'activité de la protéine cycline D1, qui se lie aux kinases dépendantes des cyclines 4/6 (CDK4/6) et les active, favorisant ainsi l'entrée dans le cycle cellulaire. Les inhibiteurs de CDK4/6 induisent l'arrêt du cycle cellulaire afin de stopper la prolifération des cellules cancéreuses. Les inhibiteurs de CDK4/6, comme l'abemaciclib, le palbociclib et le ribociclib, sont de plus en plus utilisés en association avec un traitement endocrinien pour traiter les patientes atteintes d'un cancer du sein ER+, en tant qu'adjuvants ou en tant que traitement de première intention des métastases. Ces trois inhibiteurs de CDK4/6 sont généralement bien tolérés, un faible nombre de globules blancs (neutropénie) étant un effet secondaire courant. 

Selon l'étude monarchE, l'abemaciclib adjuvant associé à un traitement endocrinien a amélioré la survie sans maladie chez les patientes atteintes de deux types de cancer du sein ER+ présentant un risque élevé de récidive : le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (HR+) et le cancer du sein à récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2-négatifs (HER2-). L'étude a montré que les bénéfices de la thérapie combinée se maintenaient même après la fin du traitement, par rapport à la thérapie endocrinienne seule, comme l'a montré un article récent. 

D'autre part, le traitement adjuvant par palbociclib associé à un traitement endocrinien dans l'essai PALLAS n'a pas permis d'améliorer les résultats en matière de survie sans maladie invasive dans ces deux sous-groupes. 

Par conséquent, l'association de l'abemaciclib et d'un traitement endocrinien est recommandée comme traitement standard en situation adjuvante dans les cancers du sein ER+ à haut risque.

Le traitement standard actuel de première ligne pour les cancers du sein ER+ dans le cadre métastatique est un inhibiteur de l'aromatase associé à un inhibiteur de CDK4/6. Bien que les trois inhibiteurs de CDK4/6 aient amélioré la survie sans progression chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ER+ métastatique, l'analyse de l'étude PALOMA-2 présentée à l'ASCO 2022 a montré que le palbociclib n'a pas réussi à améliorer les résultats en termes de survie globale. L'abemaciclib et le ribociclib ont obtenu de meilleurs résultats en termes d'amélioration de la survie globale. "Ces résultats ont conduit à un abandon général de l'utilisation du palbociclib avec un inhibiteur de l'aromatase comme traitement standard", a commenté Nicholas C. Turner de The Royal Marsden NHS Foundation Trust à Londres, au Royaume-Uni.

Régulateurs sélectifs des récepteurs d'œstrogènes 

Cependant, un traitement endocrinien associé à des inhibiteurs de CDK4/6 peut entraîner plusieurs changements mutationnels et phénotypiques dans les tumeurs qui limitent leur sensibilité à un traitement ultérieur par d'autres thérapies endocriniennes à agent unique. Environ 30% des patientes acquièrent des mutations dans le gène ESR1 après avoir progressé sous inhibiteurs de l'aromatase et, selon un article de 2018, plus de 5% des patientes présentaient des mutations ESR1 détectables lors de la première rechute du cancer du sein. Ces mutations sont associées à un mauvais pronostic et prédisent une mauvaise réponse au traitement par inhibiteur de l'aromatase. 

Des régulateurs sélectifs des récepteurs d'œstrogènes (SERD) ont donc été développés pour améliorer les thérapies ciblées sur les récepteurs d'œstrogènes. Ces agents offrent une autre option de traitement endocrinien oral aux patientes qui ont développé une résistance aux inhibiteurs de l'aromatase et aux modulateurs sélectifs des récepteurs d'œstrogènes. 

Le fulvestrant, un analogue stéroïdien de l'œstradiol, a été le premier SERD approuvé. Cependant, le fulvestrant en monothérapie a montré une efficacité limitée chez les patientes qui avaient déjà progressé sous inhibiteurs CDK4/6. L'utilisation du fulvestrant a également entraîné une réduction du taux de survie sans progression dans le cancer du sein muté ESR1.

Sur la base des résultats de l'étude de phase 3 EMERALD, l'élacestrant a été récemment approuvé pour les patientes atteintes d'un cancer du sein ER+/HER2 et les patientes présentant des mutations ESR1 qui ont précédemment progressé sous un traitement par inhibiteur CDK4/6 associé à un inhibiteur de l'aromatase. Toutefois, les médecins doivent éviter de recommander l'élacestrant aux patientes ER+ présentant une progression précoce sous inhibiteurs CDK4/6. 

Un troisième SERD, le camizestrant, a également démontré des résultats de survie supérieurs à ceux du fulvestrant chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ER+ HER2- (en particulier celles présentant des mutations ESR1) qui ont progressé après au moins un traitement endocrinien dans un contexte avancé, selon les résultats de l'essai de phase 2 SERENA-2.

"Vérifier le statut mutationnel ESR1 d'une patiente à l'aide d'une analyse de biopsie liquide pourrait guider nos décisions thérapeutiques", a déclaré Cristina Hernandof de l'Hospital Clinico Universitario, en Espagne.

En 2022, l'essai PADA-1 a montré que les patientes traitées par un inhibiteur de l'aromatase associé au palbociclib et chez qui la mutation ESR1 avait été identifiée précocement dans le plasma obtenaient de meilleurs résultats lorsqu'elles passaient au fulvestrant associé au palbociclib, par rapport à celles qui continuaient à suivre le même traitement. 

Identification et traitement des patientes présentant un risque accru de rechute

Les cancers du sein de type luminal (ER+ PR+ HER2- ou ER+ PR- HER2+) présentent un risque très faible mais constant de récidive de la maladie (taux annuel de 1 %), bien qu'ils soient beaucoup moins agressifs que le cancer du sein triple négatif ou le cancer du sein enrichi en HER2. Michael Gnant, de l'Université médicale de Vienne, a souligné que les cancers du sein ER+ présentent un "risque de récidive à long terme avec un risque résiduel significatif, même après 5 ans". 

Un article de 2017 a montré qu'après cinq ans de traitement endocrinien, le grade tumoral de base et le statut ganglionnaire pouvaient prédire le risque à long terme de récidive à distance jusqu'à au moins 20 ans. Les risques varient de 10 à 41 % selon que le cancer du sein est au stade T1 et sans ganglions (T1N0) ou au stade T2 avec 4 à 9 ganglions atteints (T2N4-9) respectivement. En outre, des recherches récentes ont indiqué que la présence d'ADN tumoral circulant (ADNc) plus de cinq ans après le diagnostic peut aider à identifier le risque de récidives tardives chez les femmes atteintes d'un cancer du sein à haut risque HR+ ou HER2-.

Au fil des ans, plusieurs études ont démontré les avantages d'un traitement endocrinien adjuvant prolongé pour réduire le risque de récidive de la maladie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ER+. Toutefois, la question de savoir s'il faut prolonger le traitement endocrinien adjuvant standard de cinq ans à sept ou dix ans persiste. En avril 2023, le groupe de consensus de Saint-Gallen a recommandé une durée de traitement endocrinien de cinq ans pour le cancer du sein de stade I et le cancer du sein de stade II sans envahissement ganglionnaire, de sept à huit ans pour le cancer du sein de stade II avec envahissement ganglionnaire et de dix ans pour le cancer du sein de stade III.  

Bien que l'adhésion à ces traitements pour des durées plus longues soit associée à de nombreux événements indésirables en termes d'effets secondaires, Gnant a déclaré qu'"il y a toujours des solutions de rechange et que la communication patient-médecin est le facteur le plus important pour assurer l'adhésion aux médicaments".