ASCO 2023 - Espoirs et doutes concernant les tests multicancers pour le diagnostic précoce

Un test de détection précoce multicancers [multi-cancer early detection ou MCED] mis au point par la société GRAIL LLC a permis d'identifier la présence d'un cancer avec une sensibilité de 66,3% et une spécificité de 98,4%. Ce sont quelques-uns des résultats de l'étude SIMPLIFY, financée par GRAIL LCC et le National Institute for Health and Care Research (NIHR) et présentée au congrès annuel 2023 de l' American Society of Cancer Oncology (ASCO).

"Seule une minorité de cancers sont diagnostiqués chez des personnes asymptomatiques. Dans la plupart des cas, le diagnostic est posé chez des personnes qui consultent leur médecin généraliste en présence de symptômes", a déclaré Brian D Nicholson, de l'Université d'Oxford (Royaume-Uni), qui a présenté les données lors de la réunion américaine. « Dans certains cas, les symptômes sont clairs et peuvent orienter les choix diagnostiques ultérieurs, mais dans d'autres cas, ils sont plus généraux et peuvent être liés à plusieurs pathologies oncologiques, ce qui rend plus complexe le choix des tests complémentaires à utiliser", a-t-il ajouté. 

Un test capable d'identifier la présence d'un cancer à un stade précoce et de suggérer l'origine potentielle de la maladie pourrait constituer une aide diagnostique précieuse pour la communauté médicale. 

Un test, plusieurs cancers

C'est dans ce contexte que s'inscrit l'étude observationnelle prospective SIMPLIFY, qui a recruté 6.240 patients dans 44 centres en Angleterre et au Pays de Galles. Tous ces sujets avaient été adressés aux centres par leur médecin généraliste en raison de la présence de symptômes potentiellement liés à l'une des cinq voies d'accès au cancer identifiées dans les lignes directrices nationales : voies gynécologiques, voies gastro-intestinales inférieures, voies gastro-intestinales supérieures, voies pulmonaires et voies d'accès précoces (ces dernières en l'absence de symptômes indiquant clairement une voie d'accès au cancer spécifique). Chez 5.461 de ces sujets, il a été possible de réaliser le test MCED sur un échantillon de sang et de comparer les résultats avec ceux obtenus dans le cadre du parcours diagnostique standard. En particulier, le test étudié analyse au moyen de techniques de séquençage de nouvelle génération (NGS), l'ADN libre circulant (cfDNA) isolé dans le sang et fournit des résultats sous la forme d'un "signal positif" ou d'un "signal négatif" pour le cancer. Dans le cas d'un signal positif, le test fournit également des informations sur l'origine potentielle de la maladie. 

Le test a identifié un signal positif dans 323 cas : 244 ont effectivement reçu un diagnostic oncologique, tandis que 79 étaient des "faux positifs". Il en résulte une valeur prédictive positive (VPP) de 75,5%, une valeur prédictive négative (VPN) de 97,6%, une sensibilité de 66,3% et une spécificité de 98,4%.

La sensibilité atteint 95,3% pour les tumeurs de stade IV, mais s'arrête à 24,2% pour les tumeurs de stade I. Les résultats en termes de sensibilité et de VPN sont meilleurs pour les patients envoyés dans des centres avec des symptômes évocateurs de tumeurs du tractus gastro-intestinal supérieur.

Du laboratoire à la pratique clinique

Au cours de la discussion qui a suivi la présentation des données, Peter P. Yu (Hartford Health Care et Memorial Sloan Kettering Cancer Center) a rappelé quelles devraient être les caractéristiques d'un bon test prédictif - à savoir la validité analytique, la validité clinique et l'utilité clinique - en soulignant les faibles sensibilités pour les stades précoces de la maladie, ce qui pourrait constituer un problème dans le cas du test utilisé dans l'étude SIMPLIFY.

Maurizio D'Incalci, directeur du laboratoire de pharmacologie du cancer à l'hôpital de recherche Humanitas de Rozzano (Milan), professeur de pharmacologie à l'université Humanitas et président de la Société italienne de cancérologie (SIC), est également critique à l'égard des performances du test. 

Les résultats montrent que l'analyse moléculaire de l'ADN circulant permet d'identifier la présence de tumeurs malignes de différents types. « L'étude est apparemment intéressante, mais une analyse détaillée révèle son insuffisance. En effet, sur 323 patients identifiés comme positifs par le test, 79 cas n'avaient pas de cancer (25%). Un pourcentage aussi élevé de faux positifs rend un test de diagnostic précoce difficilement applicable en pratique clinique. Il existe un problème organisationnel et économique assez important pour le système de santé : la personne diagnostiquée avec un cancer par le test moléculaire devra naturellement subir une série d'examens de laboratoire et de radiologie pour savoir quel organe est touché par la tumeur. Dans le cas où tous ces examens se révèlent négatifs, il sera jugé opportun de répéter périodiquement les mêmes examens pour savoir si le test a identifié une tumeur qui n'est pas encore démontrable avec les techniques disponibles. Il existe également des problèmes psychologiques difficilement quantifiables pour les personnes saines qui reçoivent un résultat positif, mais certainement pas sans une dégradation de leur qualité de vie", explique l'expert, qui ajoute ensuite : "Même les données de sensibilité du test, qui semblent à première vue prometteuses, ne permettent pas d'espérer que ce type de test améliorera sensiblement le diagnostic des cas de cancer à un stade précoce. En effet, la sensibilité est élevée pour les cancers de stade IV, mais beaucoup plus faible pour les cancers de stade I. Sachant que les patients de l'étude présentaient déjà des symptômes et que la présence d'un cancer à un stade avancé est possible même avec les méthodes standard, la pertinence de ce test pour anticiper le diagnostic est pour le moins très douteuse".

« Le développement de nouvelles méthodes de diagnostic précoce basées sur la détection d'altérations moléculaires dans les tumeurs est très important et devrait être une priorité dans la recherche sur le cancer. Je pense cependant qu'il est peu probable que nous puissions disposer d'un test, tel que celui proposé par GRAIL, qui vise à identifier la présence de tumeurs malignes dans différents organes. Il serait probablement plus raisonnable d'investir dans le développement de tests ciblés pour un seul type de tumeur, qui tirent parti des connaissances récentes sur la progression moléculaire. En effet, plus un test est général, plus le risque de faux positifs est grand. À mon avis, la recherche devrait viser à identifier et à valider des méthodes hautement spécifiques pour chaque type de tumeur, en donnant la priorité aux tumeurs dont la curabilité dépend fortement du stade", conclut M. D'Incalci.