ASCO 2020 — La thérapie par lymphocytes T génétiquement modifiés est sûre et partiellement efficace dans le cadre des cancers épithéliaux

Pourquoi est-ce important ?

• Les lymphocytes T génétiquement modifiés pour inclure un récepteur antigénique (impliquant un récepteur antigénique chimérique ou un RLT) sont efficaces dans le cadre du traitement des tumeurs malignes à cellules B et sont associés à des résultats encourageants dans le cadre du mélanome et du sarcome synovial.
• On ne sait pas si ce type de traitement peut être appliqué efficacement aux cancers épithéliaux, qui représentent 80 % à 90 % des tumeurs malignes humaines.

Protocole de l’étude

• Un essai clinique de phase I a été mené auprès de 12 patients atteints de cancers épithéliaux métastatiques positifs au VPH-16, qui avaient préalablement reçu une médiane de 4 (intervalle : 3–7) agents anticancéreux, y compris des inhibiteurs de la protéine 1 de mort cellulaire programmée (Programmed cell Death protein 1, PD-1).
• Tous ont reçu une perfusion unique de lymphocytes T génétiquement modifiés, exprimant un RLT ciblant un épitope spécifique de HLA-A*02:01 associé à l’oncoprotéine E7 du VPH-16 (lymphocytes T à RLT E7).
• Un schéma de conditionnement de lymphodéplétion a été administré avant la perfusion de cellules, et de l’aldesleukine systémique à haute dose a été administrée après la perfusion de cellules.
• Financement : Instituts nationaux américains de la santé (National Institutes of Health, NIH) ; Kite Pharma.

Principaux résultats

• Six patients (dont quatre ayant déjà reçu un traitement à base d’inhibiteurs de PD-1) ont présenté une réponse clinique objective, y compris une régression des tumeurs volumineuses et une élimination complète de certaines tumeurs.
• Des réponses ont été observées chez des patients atteints d’un cancer vulvaire, anal, de la tête et du cou, et du col de l’utérus, avec une durée allant de trois à neuf mois.
• Une présence élevée et soutenue des lymphocytes T à RLT E7 dans le sang périphérique a été observée et corrélée à la dose de cellules, mais pas à la réponse clinique.
• Les caractéristiques des lymphocytes T perfusés n’étaient pas corrélées de manière importante à la réponse.
  • Sur les quatre tumeurs résistantes évaluées :
    • trois présentaient des anomalies génétiques dans HLA-A*02:01 ou B2M (composants nécessaires du complexe cible) ;
    • une présentait une perte de copie avec une diminution de l’expression des molécules de présentation des antigènes et de réponse interféron.
• Aucune des trois tumeurs sensibles évaluées ne présentait ces anomalies génétiques.

Limites

• 12 patients inclus uniquement ; recrutement en cours.

Commentaire d’expert

• « Nous avons appris que les thérapies par lymphocytes T sont possibles chez les patients atteints de tumeurs solides, et que des doses plus élevées sont nécessaires pour le schéma de conditionnement et pour les lymphocytes T, comparativement au lymphome », a déclaré Marcela Maus, de la faculté de médecine de Harvard (Harvard Medical School), participante au panel de discussion. « Les toxicités sont principalement liées au schéma chimiothérapeutique. Les réponses sont plus fréquentes dans le cadre du sarcome synovial que d’autres types de cancers. Cela pourrait dépendre de l’hétérogénéité de l’expression de l’antigène, de la perte d’expression de HLA, du nombre de cibles par cellule et du microenvironnement tumoral. Nous ne savons pas si les mécanismes de résistance sont différents selon les histologies tumorales, et nous devons encore déterminer les biomarqueurs prédictifs de la réponse dans le cadre des tumeurs solides. »