ASCO 2020 — L’entrectinib est efficace dans le cadre des cancers pédiatriques avec aberrations moléculaires rares


  • Daniela Ovadia — Agenzia Zoe
  • Oncology Conference reports
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À retenir

  • Chez les patients de moins de 21 ans atteints de cancers avec aberrations moléculaires rares, l’entrectinib entraîne des réponses rapides et durables dans les tumeurs solides porteuses de fusions génétiques cibles, en particulier dans les tumeurs du système nerveux central (SNC) de haut grade.
  • Des fractures osseuses sont survenues chez 20,6 % des patients, mais elles pouvaient être traitées et n’engageaient pas le pronostic vital.

Pourquoi est-ce important ?

  • De nombreux cancers pédiatriques présentent des mutations et des fusions dans les gènes NTRK1/2/3, ROS1 et ALK, qui agissent comme des drivers oncogéniques, notamment dans le cadre des gliomes de haut grade, des fibrosarcomes infantiles et des tumeurs myélofibroblastiques inflammatoires.
  • L’entrectinib est un inhibiteur des tyrosines kinases TRK/ROS1/ALK actif dans le SNC et administré par voie orale.

Protocole de l’étude

  • Après avoir établi la dose recommandée à 550 mg/m2/jour pour tous les types de patients, des cohortes d’expansion présentant des tumeurs du SNC/solides avec fusion génétique (NTRK1/2/3 et ROS1) ont été incluses.
  • Au 1er juillet 2019 (date limite de recueil des données), 34 patients (âge : de 4,9 mois à 20 ans ; âge médian : 7 ans) avaient été évalués afin de déterminer la présence d’une réponse complète, d’une réponse partielle, d’une maladie stable et d’une progression de la maladie.
  • Chez les patients atteints d’une maladie avec fusion génétique, les réponses ont été évaluées à l’aide d’une revue centrale indépendante en aveugle et ont été observées à des doses d’au moins 400 mg/m2.
  • Financement : Hoffman-La Roche.

Principaux résultats

  • Taux de réponse objective (total des réponses complètes et partielles) :
    • 86 % dans le cadre de la maladie avec fusion génétique ; contre
    • 5 % dans le cadre de la maladie sans fusion.
  • Survie sans progression (SSP) :
    • 17,5 mois dans le cadre de la maladie avec fusion génétique ; contre
    • 1,9 mois dans le cadre de la maladie sans fusion.
  • Dans l’ensemble, les données de sécurité d’emploi étaient cohérentes avec les observations précédentes. Des données supplémentaires ont été recueillies concernant les fractures osseuses.
  • Le rapport bénéfice/risque global était positif, en particulier pour les gliomes de haut grade.
  • Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés comprenaient la prise de poids (n = 14), l’élévation de la créatinine (n = 13), l’anémie (n = 13), les nausées (n = 11), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (n = 10), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (n = 10), la diminution des neutrophiles (n = 9) et les fractures osseuses (n = 7, dont 4 étaient liées au traitement).
  • 8,8 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, et 32,4 % ont fait l’objet d’une réduction posologique pour la même raison.

Limites

  • Petit nombre de patients inclus.

Commentaire d’expert

  • « Il peut être difficile de mener des recherches auprès des patients atteints de cancers avec aberrations moléculaires rares », a déclaré Steven Lemery, directeur du Département d’oncologie 3, Bureau des maladies oncologiques de l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration, FDA), qui a également pointé du doigt deux questions nécessitant une réponse : « Comment pouvons-nous mesurer les bénéfices ? Et comment pouvons-nous évaluer la toxicité et le rapport bénéfice/risque lorsque l’évaluation des bénéfices est complexe ? »
  • « Nous devons prendre en compte le contexte », affirme-t-il, notamment « l’ampleur de l’effet, la localisation et la charge de la tumeur, les traitements disponibles, la durabilité de la réponse et la prévalence de la maladie. Les oncologues chargés de la réglementation devront déterminer, à la lumière de l’avis des patients et des oncologues, si un effet antitumoral, même modeste, dans une population de patients extrêmement rare, peut être utile. »